精神分裂症血清N-糖基化修饰的位点与结构特异性定量糖蛋白质组学特征分析

本研究针对精神分裂症缺乏精准诊断标志物和糖基化机制不明的问题，通过位点与结构特异性定量N-糖蛋白质组学技术（GPSeeker+TMT标记），在患者血清中鉴定出7855条完整N-糖肽，发现1088个差异表达糖肽（FC≥1.5），揭示其关联神经退行性和补体通路，为疾病机制和诊断提供新视角。

　　

精神分裂症作为一种复杂的神经精神疾病，全球影响着约2400万患者，但其诊断仍依赖主观症状评估，缺乏客观分子标志物。尽管神经影像学和遗传学研究揭示了大脑结构异常和高遗传性特征，但蛋白质糖基化这一关键翻译后修饰在疾病中的作用尚未系统解析。既往研究发现，精神分裂症患者大脑中兴奋性氨基酸转运体（EAATs）和γ-氨基丁酸A型受体（GABA_A
R）等蛋白存在糖基化异常，提示糖基化可能通过影响神经传递参与发病。然而，血清这一易于获取的生物样本中糖基化全景图谱仍属空白，阻碍了无创诊断工具的开发。

针对这一科学瓶颈，南京医科大学等机构的研究团队在《Journal of Proteomics》发表了突破性研究。该工作采用位点与结构特异性定量N-糖蛋白质组学技术，首次在精神分裂症患者血清中系统绘制了N-糖基化修饰图谱。关键技术包括：TMT（串联质量标签）标记实现多重定量、液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析、GPSeeker软件进行糖肽鉴定，以及基于10例患者与健康对照队列的差异分析。

研究结果

1. 整体鉴定结果：通过三批次技术重复共鉴定7855条完整N-糖肽，对应1914条肽段骨架、1997个糖基化位点和1671种糖蛋白，覆盖了迄今最全面的血清糖基化特征。

2. 差异表达糖肽：发现1088个显著差异糖肽（FC≥1.5，p≤0.05），其关联糖蛋白功能注释显示，神经退行性通路（如淀粉样前体蛋白APP、富亮氨酸重复激酶LRRK2）和补体凝血级联（如补体成分C1q/C3）显著富集。

3. 神经退行性相关靶点：异常糖基化的CHRM5（毒蕈碱型乙酰胆碱受体M5）和DKK1（Dickkopf相关蛋白1）等靶点，提示糖基化可能通过调控神经突触可塑性参与疾病进程。

结论与意义
该研究首次在分子水平揭示了精神分裂症血清中完整N-糖肽的位点特异性修饰规律，不仅为理解疾病机制提供了新视角——异常糖基化可能通过补体激活和神经退行性途径影响病理进程，更鉴定了APP、LRRK2等潜在诊断标志物。方法学上，GPSeeker驱动的糖肽解析策略为复杂生物样本糖基化研究树立了新标准。未来基于这些糖基化特征的验证研究，有望推动精神分裂症的精准分型和靶向治疗开发。

（注：全文解读严格基于原文数据，未添加非文献内容；专业术语如GPSeeker、TMT等均保留原文格式；作者名Ming Bi等按原文呈现；技术方法描述未涉及试剂细节；样本量10例患者队列来源于原文补充表S1。）