血清脑源性神经营养因子(BDNF)水平对认知正常老年人向轻度认知障碍(MCI)进展的保护作用：一项前瞻性队列研究

本研究针对BDNF与阿尔茨海默病(AD)病理的关联性争议，通过韩国脑老化研究(KBASE)队列，首次证实高血清BDNF水平可降低认知正常(CN)老年人4年内进展为MCI的风险(HR=0.14)，尤其在女性、低教育程度及Aβ阴性群体中保护效应更显著，为AD早期预防提供了重要生物标志物。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)已成为重大公共卫生挑战。在AD病理进程中，轻度认知障碍(MCI)被视为关键过渡阶段，但认知正常(CN)老年人向MCI转化的生物标志物仍不明确。脑源性神经营养因子(BDNF)作为中枢神经系统最丰富的神经营养因子，虽在动物实验中显示能调节淀粉样蛋白(Aβ)代谢并增强突触可塑性，但其在人类认知衰退早期的保护作用始终存在争议。尤其令人困惑的是，血液BDNF水平能否反映脑内真实状况？这种关联性是否受性别、年龄或教育程度影响？这些问题直接关系到BDNF作为干预靶点的临床价值。

为解答这些关键问题，首尔国立大学医院等机构的研究团队利用韩国脑老化研究(KBASE)前瞻性队列，对274名55-90岁CN老年人进行了为期4年的追踪。研究采用标准化临床评估结合11C-PiB PET-MRI技术，通过多变量Cox比例风险模型分析发现：高血清BDNF组(>28.4ng/mL)进展为MCI的风险显著降低86%(HR=0.14)，且这种保护作用在女性(HR=0.12)、<75岁人群(HR=0.16)和Aβ阴性个体(HR=0.29)中尤为突出。该成果发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》，首次为BDNF的临床转化应用提供了人群证据。

关键技术方法包括：1) 采用Quantikine? ELISA检测空腹血清BDNF水平；2) 通过3.0T PET-MRI扫描定量脑Aβ沉积(SUVR>1.19为阳性)；3) CERAD-K神经心理测试组合诊断MCI；4) 校正BDNF Val66Met多态性、血管风险评分(VRS)等21项混杂因素的IPCW加权分析。

【3.1 参与者特征】
基线数据显示高BDNF组具有更高BMI(24.7 vs 23.8 kg/m²
)和LDL-C(112.8 vs 106.0 mg/dL)，但两组间APOE4携带率(18.2%)和Aβ阳性率(≈24%)无差异，排除了主要混杂偏倚。

【3.2 BDNF与MCI进展关联】
即便调整Aβ状态和Val66Met多态性后，高BDNF仍使MCI风险降低86%(95%CI:0.05-0.40)。连续变量分析显示log-BDNF每增加1单位风险降低72%，证实剂量效应关系。

【3.3 效应修饰因素】
性别分层显示仅女性获益(HR=0.12)，可能与雌激素增强BDNF/TrkB信号转导有关。教育程度分析发现保护效应仅见于未接受高等教育者(HR=0.23)，提示BDNF可能补偿认知储备不足。

讨论部分指出，该研究创新性地揭示BDNF通过Aβ非依赖途径发挥神经保护作用，特别是在AD病理前期阶段。虽然动物实验表明BDNF能调节APPα-分泌酶切割，但人群数据支持其更可能通过维持突触可塑性(LTP)和抑制tau过度磷酸化实现保护。值得注意的是，BDNF对Aβ阳性个体的有限作用暗示：一旦AD病理启动，单独提升BDNF可能不足以阻断疾病进程。

这项研究具有重要临床意义：首先，血清BDNF检测可作为CN老年人MCI风险分层的实用指标；其次，针对女性、低教育人群的BDNF增强干预(如运动疗法)可能获得最佳成本效益；最后，研究为AD二级预防提供了新思路——在Aβ沉积前通过生活方式干预提升BDNF水平，或能延缓临床衰退。未来需延长随访期并探索BDNF与tau病理的交互作用，以进一步完善AD预防策略。