阿尔茨海默病中脑血管病变的关键作用：脑结构作为认知衰退的核心介导因子

本研究针对阿尔茨海默病（AD）与脑血管疾病（CVD）共病的机制难题，通过结构方程模型揭示了CVD通过海马萎缩、APOE基因型和全脑萎缩等通路加剧认知衰退的分子机制。研究人员基于美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）队列的临床-病理数据，首次系统阐明了脑结构改变在血管因素与AD病理交互中的核心介导作用，为AD的血管靶向干预策略提供了理论依据。

　　

在老龄化社会加速到来的今天，阿尔茨海默病（AD）与脑血管疾病（CVD）的共病现象日益成为认知健康领域的重大挑战。尽管两者传统上被视为独立疾病，但越来越多的尸检证据显示，混合病理才是老年痴呆的最常见形式。这种"双重打击"现象引发关键科学问题：血管损伤如何与AD核心病理相互作用？哪些生物标志物最能预测混合病理患者的认知衰退？

为破解这一难题，来自国内某研究机构的团队利用美国国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）数据库的705例尸检病例，开展了一项横断面研究。研究创新性地采用结构方程模型（SEM）分析技术，首次系统评估了血管因素通过7条潜在通路（包括Aβ沉积、tau病理、脑萎缩等）影响认知功能的相对贡献度。

研究主要采用三大关键技术方法：1）基于NACC标准化尸检流程的神经病理学评估（包括Braak分期、CREAD评分等）；2）涵盖记忆、语言、执行功能的多维度神经心理学测试；3）整合APOE基因型与脑结构MRI数据的多介质模型分析。样本来自美国32个阿尔茨海默病研究中心的尸检病例，严格纳入AD（n=298）、CVD（n=17）、AD+CVD（n=81）和对照组（n=309）四类人群。

3.1 参与者人口统计学和组间分布
数据显示AD+CVD组具有最严重的临床表型，88%存在痴呆，其APOE ε4携带率（38.3%）显著高于纯CVD组（5.9%），提示遗传-血管交互作用。

3.2 各组认知评估分数
AD+CVD组呈现"混合认知特征"：MMSE评分（22.53±5.75）与纯AD组相当，但语义流畅性（动物命名12.70±4.93）相对保留，反映血管因素对特定认知域的差异化影响。

3.3 不同评估工具的病理学发现
神经病理学揭示"病理叠加效应"：AD+CVD组海马重度萎缩率（22.2%）是纯AD组的1.4倍，白质疏松严重程度（19.8%）显著高于其他组，证实血管损伤加剧神经退行性变。

3.4 脑血管病理与阿尔茨海默病风险的关联
多变量模型显示，CVD使AD风险提升7.72倍（95%CI:3.88-16.16），该效应独立于APOE ε4等传统风险因子，确立CVD为AD的独立危险因素。

3.5 病理标志物与认知测试表现的相关分析
海马萎缩在AD+CVD组展现最强认知相关性（CDR Sum:η=0.173），其效应量是纯AD组的8倍，凸显混合病理中结构损伤的关键地位。

3.6 AD病理中脑血管因素对认知表现的介导分析
突破性发现血管因素通过三条核心通路影响认知：海马萎缩（介导35.2%效应）、APOE基因型（28.8%）和全脑萎缩（15.8%），而传统Aβ/tau标志物的介导作用不足5%。

这项研究从根本上改变了我们对AD与CVD交互机制的理解。首先，它确立了脑结构改变（特别是海马萎缩）作为血管因素影响认知的核心枢纽，这解释了为何单纯靶向Aβ的疗法在混合病理患者中疗效有限。其次，发现APOE ε4通过血管通路（而非传统淀粉样蛋白途径）加剧认知衰退，为基因-环境交互研究开辟新视角。

临床转化方面，研究强烈支持"血管-神经单元"保护策略：控制血压、血糖等血管风险因素可能通过延缓海马萎缩获得超出预期的认知保护效益。未来研究需重点探索：1）血管干预的时间窗效应；2）APOE ε4携带者的精准防护方案；3）基于多模态生物标志物的个体化预后预测模型。

该成果发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》，为理解混合型痴呆的发病机制提供了里程碑式的证据链。特别值得注意的是，研究中纯CVD组仅17例的局限性提示，未来需要更大样本验证血管病理的独立效应。团队计划开展前瞻性队列研究，动态追踪血管风险、脑结构变化与认知衰退的时空演化规律。