犬尿氨酸通路代谢物与神经退行性病变及脑小血管病标志物的关联性研究：来自马斯特里赫特研究的证据

本研究通过马斯特里赫特队列的横断面数据（n=1589），首次在社区中老年人群中系统评估了犬尿氨酸通路（KP）代谢物与MRI标志物（CSF体积、WMH体积、cSVD）的关联。研究发现3-HAA、KYN、KA等代谢物与神经退行性病变显著相关，而KP与脑血管损伤关联较弱，为早期神经退行性病变的代谢机制提供了新视角。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病率持续攀升，给医疗系统带来巨大负担。这类疾病往往伴随脑萎缩和脑血管病变，但两者的分子机制尚未完全阐明。近年来，色氨酸代谢通路——犬尿氨酸通路（KP）因其在神经炎症和氧化应激中的双重作用备受关注。虽然KP在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的作用已有研究，但其与脑血管病变的关联仍不明确。更关键的是，现有证据多来自临床患者，缺乏对普通人群早期病理变化的探索。

为解决这一科学缺口，来自荷兰马斯特里赫特大学等机构的研究团队利用马斯特里赫特研究队列（The Maastricht Study），首次在社区中老年人群中系统评估了KP代谢物与神经影像标志物的关联。这项横断面研究纳入了1589名40-75岁参与者，通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）定量了血浆中色氨酸（TRP）、7种KP代谢物及新蝶呤水平，并采用3T MRI测量了颅内脑脊液（CSF）体积、白质高信号（WMH）体积和脑小血管病（cSVD）标志物。研究结果发表在《Journal of the Neurological Sciences》上，揭示了KP代谢物与神经退行性病变的特异性关联，为早期干预提供了新靶点。

关键技术方法包括：1）基于人群的队列设计（马斯特里赫特研究，n=1589）；2）LC-MS/MS精准定量血浆KP代谢物；3）3T MRI自动化分割技术测量脑结构体积；4）限制性立方样条回归分析非线性关联；5）多变量模型调整人口学、肾功能（eGFR）、血糖状态等混杂因素。

研究结果
3.1 研究人群特征
队列平均年龄60.0±8.0岁，54.3%为男性。按CSF体积三分位分组显示，高CSF组（反映更严重脑萎缩）年龄更大、糖尿病和高血压患病率更高，且KP代谢物KYN、KA、QA水平显著升高（p<0.05）。

3.2 KP与神经退行性病变的关联
完全校正模型显示：
• 线性关联：3-HAA每增加1个标准差（SD），CSF体积减少0.06 SD（β=-0.06，95%CI -0.10至-0.02），提示其神经保护潜力。
• 非线性关联：KYN、KA、QA和新蝶呤在低浓度区间与CSF体积呈负相关，而TRP和邻氨基苯甲酸（AA）在高浓度区间与CSF体积正相关。
• 年龄/性别异质性：黄尿酸（XA）在老年组（>61岁）与CSF负相关（β=-0.10），而3-HAA和XA的负关联仅存在于男性。

3.3 KP与脑血管损伤的关联
仅发现KTR（KYN/TRP比值）与WMH体积存在非线性关联：高KTR水平对应较低WMH体积（p<0.05）。未发现KP代谢物与cSVD的显著关联。

3.4 敏感性分析
调整抑郁、B族维生素（PLP、核黄素）和炎症标志物（CRP、IL-6等）后，结果保持稳健。

讨论与意义
这项研究首次在社区人群中系统揭示了KP代谢物与神经退行性病变的特异性关联模式。3-HAA的神经保护作用可能与其抗氧化和免疫调节特性有关，而KA通过拮抗NMDA受体减轻兴奋性毒性。值得注意的是，KYN、KA等代谢物的保护作用仅出现在低浓度区间，提示可能存在"剂量-效应"拐点。

研究还发现KP与脑血管病变关联较弱，仅KTR高值与WMH减少相关，这与KP主要影响神经元而非血管的假说一致。性别和年龄差异提示代谢调控的复杂性，可能与激素水平或衰老相关的酶活性变化有关。

该研究的临床意义在于：
1）为早期识别神经退行性病变高风险个体提供了血浆代谢标志物（如3-HAA、KA）；
2）提示干预KP代谢（如补充KA前体）可能是延缓脑萎缩的潜在策略；
3）强调未来研究需关注代谢物浓度阈值效应和个体化差异。

局限性包括横断面设计无法推断因果关系，以及外周代谢物与中枢水平的转化问题。未来需通过纵向研究和CSF-血液配对样本验证发现。总体而言，这项工作为理解KP在神经退行性疾病中的角色提供了重要人群证据，推动了代谢-神经轴研究的深化发展。