抗IL-6受体抗体在AQP4肽免疫小鼠模型中抑制瘫痪症状且不损害骨强度的机制研究

推荐：本研究针对视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)治疗中糖皮质激素(GCs)导致骨脆性增加的临床难题，通过AQP4肽免疫小鼠模型，对比分析了泼尼松(PSL)与抗IL-6受体抗体(MR16-1)对瘫痪症状和骨代谢的影响。研究发现两种治疗均能有效抑制瘫痪，但高剂量PSL显著降低骨强度与皮质骨厚度，而MR16-1在维持骨强度方面表现出显著优势。该研究为NMOSD治疗中骨保护策略提供了重要依据。

　　

视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）是一种以水通道蛋白4（AQP4）自身抗体为特征的自身免疫性疾病，患者常经历反复发作的视神经炎和脊髓炎。当前临床主要采用糖皮质激素（如泼尼松PSL）和免疫抑制剂控制病情，但长期使用糖皮质激素会引发糖皮质激素性骨质疏松（GIO），导致30%-50%患者发生骨折。与此同时，靶向白细胞介素6受体（IL-6R）的单抗药物（如萨特利珠单抗）虽能有效预防NMOSD复发，但其对骨代谢的影响尚不明确。这一临床困境催生了对新型治疗方案的迫切需求——如何在控制神经系统症状的同时，避免治疗相关的骨健康损害？

为回答这一问题，来自日本中外制药株式会社的研究团队在《Journal of Neuroimmunology》发表最新研究，利用其首创的AQP4肽段免疫小鼠模型，系统比较了PSL与抗IL-6R抗体（MR16-1）对瘫痪症状和骨代谢的双重影响。该模型能模拟NMOSD的核心病理特征，包括瘫痪发作、抗AQP4抗体产生、脊髓中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）丢失等。研究人员采用多学科技术手段，包括临床评分系统评估神经功能、三点弯曲试验测定骨生物力学性能、微计算机断层扫描（micro-CT）量化骨微结构，以及双荧光标记的骨形态计量学分析骨形成与吸收动态。

研究结果显示，所有剂量PSL（1.5/5/10 mg）和MR16-1均能显著降低瘫痪发生率和临床评分，其中高剂量PSL组发病率降至18.8%，而MR16-1组实现100%症状抑制。但在骨代谢方面，高剂量PSL导致股骨最大载荷降低23%、皮质骨厚度（Ct.Th）减少15%、组织矿物密度（TMD）下降3.5%，同时骨形成率（BFR/BS）在皮质骨和松质骨分别降低40%和35%。令人意外的是，高剂量PSL反而使股骨远端松质骨体积分数（BV/TV）增加25%，提示糖皮质激素可能在不同骨区室产生差异化效应。相比之下，MR16-1治疗组所有骨强度参数均与未免疫的naive组无统计学差异，且保持了正常的骨形成/吸收平衡。

机制分析揭示，PSL通过双重途径损害骨骼：一方面抑制成骨细胞活性，使骨形成相关基因表达下调；另一方面通过提高核因子κB受体活化因子配体（RANKL）/骨保护素（OPG）比值，促进破骨细胞分化。而IL-6信号阻断则可能通过干预RANKL表达调控网络，维持骨代谢稳态。研究还发现AQP4免疫本身会降低骨强度约15%，提示NMOSD可能存在独立的"炎症性骨质疏松"病理过程，这为理解疾病全身效应提供了新视角。

这项研究具有重要转化价值：首次在NMOSD动物模型中证实，抗IL-6R治疗不仅能有效控制神经系统症状，还能避免糖皮质激素带来的骨健康风险。这一发现为临床决策提供了关键证据——对于需要长期免疫调节的NMOSD患者，尤其是骨折高风险人群，IL-6靶向治疗可能成为更优选择。研究同时揭示了骨代谢评估在自身免疫疾病治疗中的重要性，为开发"神经-骨骼"双重保护策略奠定了理论基础。未来研究可进一步探索PSL与MR16-1联合治疗的骨保护协同效应，以及不同骨区室对药物反应的分子机制差异。