YTHDF2通过m6 A依赖的PARP14降解调控缺血性神经炎症：微胶质细胞表型转换的新机制

本研究针对缺血性脑病中神经炎症调控难题，揭示了m6 A阅读蛋白YTHDF2通过降解PARP14 mRNA加剧微胶质细胞M1型极化的新机制。研究人员通过OGD模型模拟缺血应激，发现敲低YTHDF2可促进PARP14介导的M2型转换，显著降低TNF-α、IL-1β等炎症因子表达，为靶向RNA表观遗传修饰治疗神经炎症提供了新策略。

　　

在探索神经系统疾病的发病机制时，神经炎症（neuroinflammation）始终是科学家们关注的焦点。这种由中枢神经系统免疫反应驱动的病理过程，犹如一把双刃剑——急性期会加重神经元损伤，恢复期却又可能促进神经再生。尤其在缺血性脑卒中这类疾病中，过度激活的微胶质细胞会释放大量肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症因子，形成恶性循环。更棘手的是，目前针对神经炎症的治疗手段往往收效甚微，究其根源在于对表观遗传调控机制的认知不足。

扬州大学的研究团队在《Journal of Neuroimmunology》发表的研究，将目光投向了RNA修饰领域的热点——N⁶
-甲基腺苷（m⁶
A）修饰。这种被称为"RNA第五种碱基"的表观遗传标记，通过阅读蛋白YTHDF2调控mRNA命运的特性引起了研究者注意。团队创新性地发现，在氧糖剥夺（OGD）模拟的缺血环境中，YTHDF2会像"分子剪刀"般精准剪切PARP14 mRNA，导致这种能抑制炎症的关键蛋白表达下降，从而将微胶质细胞"锁死"在促炎的M1状态。而通过基因干预降低YTHDF2水平，则能重新激活PARP14，促使细胞向抗炎的M2型转变，为开发新型神经保护剂提供了精确靶点。

研究主要采用三种关键技术：通过OGD建立体外缺血模型模拟脑卒中微环境；利用shRNA/siRNA进行YTHDF2和PARP14的基因沉默；结合RNA免疫共沉淀（RIP）和放线菌素D实验解析m⁶
A依赖的mRNA降解机制。

【YTHDF2 knockdown ameliorated inflammation levels after exposed OGD in BV2】
研究团队首先在BV2小胶质细胞系中发现，6小时OGD处理显著提升YTHDF2表达，伴随促炎因子TNF-α、IL-6等mRNA水平激增2-3倍。通过构建YTHDF2敲低模型，证实其可降低炎症介质iNOS和COX-2表达达40%-50%，ELISA检测显示IL-1β分泌量减少60%。

【Mechanistic insights into YTHDF2-PARP14 axis】
机制研究发现，OGD条件下YTHDF2与PARP14 mRNA的3'UTR区m⁶
A位点特异性结合，使后者半衰期缩短至对照组的1/3。当补充PARP14蛋白后，即使存在YTHDF2过表达，仍可使M2标志物Arg1表达回升2.1倍，证实PARP14是YTHDF2下游的关键效应分子。

【Discussion】
这项研究首次描绘出"YTHDF2-m⁶
A-PARP14"调控轴在神经炎症中的精细作用图谱。特别值得注意的是，PARP14驱动的微胶质细胞表型转换具有剂量依赖性——当其在胞内浓度超过阈值时，会像"分子开关"般触发M2型极化程序。这种动态调控特性，为开发时序特异性抗炎药物提供了理论依据。

从转化医学角度看，该研究突破性地将RNA表观遗传学与神经免疫学交叉融合。传统抗炎策略多聚焦于阻断细胞因子风暴，而本研究另辟蹊径，通过稳定保护性转录本（如PARP14 mRNA）来重塑免疫微环境。这种"治本"策略不仅能避免广谱免疫抑制的副作用，还可能通过诱导M2型微胶质细胞促进神经修复。未来针对YTHDF2的小分子抑制剂或PARP14稳定剂的开发，有望为缺血性脑病带来突破性治疗手段。