抗IL-6R抗体通过调控小胶质细胞表型抑制AQP4肽免疫小鼠脊髓炎严重性的机制研究

本期推荐：针对神经脊髓炎视神经谱系障碍（NMOSD）中脊髓炎严重性调控机制不明的难题，日本研究人员通过AQP4肽免疫小鼠模型，发现延迟给予抗IL-6R抗体（MR16-1）可显著降低临床评分，并揭示其通过诱导CD11c+ 小胶质细胞及增强吞噬功能发挥作用。该研究为NMOSD治疗提供了新靶点，发表于《Journal of Neuroimmunology》。

　　

神经脊髓炎视神经谱系障碍（NMOSD）是一种以视神经和脊髓炎性损伤为特征的罕见自身免疫病，患者常因严重复发导致永久性残疾。尽管抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体是核心致病因素，但疾病严重程度与抗体滴度无关，其调控机制长期未明。临床研究显示，抗白细胞介素-6受体（IL-6R）抗体satralizumab可降低复发频率，但对脊髓炎严重性的抑制作用机制尚未阐明。

为破解这一难题，日本研究人员利用AQP4肽免疫小鼠模型，创新性地采用延迟给药策略（免疫后第9天注射抗IL-6R抗体MR16-1），发现该处理显著降低临床评分。通过质谱流式技术揭示脊髓中CD11c⁺
MHC II⁺
小胶质细胞比例增加，RNA测序显示吞噬相关基因集（如凋亡细胞清除通路）显著激活。体外实验证实IL-6直接抑制干扰素γ（IFNγ）诱导的CD11c⁺
表型转化，而MR16-1可阻断此效应。研究还发现中性粒细胞亚群（CD84⁺
PMN-MDSCs）浸润增加趋势，提示免疫抑制微环境形成。

关键技术包括：1）AQP4肽诱导的NMOSD小鼠模型建立；2）延迟给药实验设计；3）质谱流式细胞术分析脊髓免疫细胞亚群；4）RNA测序与基因集富集分析；5）微胶质细胞系（MG6）体外功能验证。

研究结果：

1. 延迟给药显著改善临床评分
   相比同步给药方案，延迟给予MR16-1虽未完全阻止发病，但使AQP4肽免疫小鼠的脊髓炎临床评分降低67%（P<0.01），证明其对疾病严重性的调控作用。

2. 小胶质细胞表型转换
   质谱流式显示MR16-1组脊髓中CD11c⁺
   MHC II⁺
   小胶质细胞增加2.3倍（P<0.05），该亚群高表达吞噬相关受体（如CD36和TREM2）。

3. 吞噬功能基因激活
   RNA测序发现MR16-1组中"凋亡细胞清除"（NES=1.82）和"微胶质细胞激活"（NES=1.75）通路显著富集，与髓鞘碎片清除能力增强相符。

4. IL-6/IFNγ轴调控机制
   体外实验证实IL-6通过抑制IFNγ信号通路阻碍CD11c⁺
   表型转化（抑制率达54%，P<0.001），而MR16-1可逆转此效应。

这项研究首次揭示抗IL-6R抗体通过双重机制改善NMOSD病理：在疾病缓解期抑制自身抗体产生，在急性期通过重塑小胶质细胞表型增强髓鞘清除能力。临床意义在于为satralizumab降低严重复发风险的现象提供了实验依据，CD11c⁺
小胶质细胞或成为新型治疗靶点。局限性在于未直接验证该细胞群的功能必要性，且对脑干/视神经病变的调控尚未探索。未来研究可结合NMOSD患者尸检标本，进一步验证这一机制在人类疾病中的普适性。