SPI1通过转录调控FOSL2表达影响Aβ1–42 诱导的小胶质细胞介导的神经炎症：阿尔茨海默病治疗新靶点

本研究针对阿尔茨海默病（AD）中SPI1调控小胶质细胞极化的分子机制展开探索，发现SPI1通过结合FOSL2启动子激活其转录，进而调控JAK2/STAT3通路促进M1型极化，加剧神经炎症。该研究揭示了SPI1/FOSL2轴在AD中的关键作用，为靶向神经炎症治疗提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经炎症。尽管已知小胶质细胞在AD进程中扮演双重角色——既可清除Aβ又可能加剧炎症，但调控其M1/M2极化的分子开关仍未明确。近年研究发现转录因子SPI1在AD中存在矛盾作用：既有研究显示其沉默可减轻神经炎症，又有证据表明其过表达能减少Aβ沉积。这种"双面性"提示SPI1可能通过不同下游靶点参与AD进程，亟需深入解析其调控网络。

河北医科大学的研究团队在《Journal of Neuroimmunology》发表的研究中，首次揭示SPI1通过转录激活FOSL2调控小胶质细胞极化的分子机制。研究采用Aβ_1–42
诱导的BV-2小胶质细胞模型，通过ELISA检测炎症因子、Western blot和RT-qPCR分析基因表达、双荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀（ChIP）验证转录调控关系，结合基因沉默技术阐明SPI1/FOSL2/JAK2/STAT3信号轴的作用。

SPI1和FOSL2表达上调
实验发现5μM Aβ_1–42
处理可显著增加BV-2细胞中IL-6、IL-1β等促炎因子，降低抗炎因子IL-10，同时诱导细胞形态由分支状变为变形虫样。在此模型中，SPI1和FOSL2的mRNA和蛋白水平均显著升高，提示二者可能参与Aβ诱导的炎症反应。

基因沉默促进M2极化
通过shRNA沉默SPI1或FOSL2后，促炎因子水平下降而Arg1（M2标志物）表达上升，且细胞恢复分支状形态。特别值得注意的是，SPI1沉默导致的促炎效应可被FOSL2过表达逆转，证实FOSL2是SPI1的关键下游效应分子。

转录调控机制解析
JASPAR数据库预测显示FOSL2启动子存在多个SPI1结合位点。双荧光素酶实验证实SPI1可增强FOSL2启动子活性，而ChIP实验直接捕获到SPI1与FOSL2启动子的结合。进一步研究发现SPI1通过上调FOSL2激活JAK2/STAT3通路，该通路抑制剂可模拟SPI1沉默的效应。

这项研究首次阐明SPI1/FOSL2/JAK2/STAT3轴在AD相关神经炎症中的核心作用：Aβ沉积促使SPI1上调，后者通过转录激活FOSL2驱动小胶质细胞向促炎的M1型极化，而抑制该通路可促进抗炎的M2型极化。这一发现不仅解释了既往关于SPI1在AD中矛盾作用的机制，更重要的是为开发靶向神经炎症的AD治疗策略提供了新靶点。研究创新性地将转录调控、表观遗传修饰与免疫代谢通路（JAK/STAT）联系起来，为理解神经退行性疾病的免疫代谢重编程提供了新视角。未来研究可进一步探索该通路在临床样本中的表达模式，以及靶向干预该通路的治疗效果。