Plaat1缺失通过降低心脏心磷脂含量损害运动耐量的机制研究

本研究针对磷脂酶A及酰基转移酶1（PLAAT1）在心脏心磷脂（cardiolipin）代谢调控中的生理功能展开探索。通过构建Plaat1?/? 小鼠模型，研究人员发现PLAAT1缺失导致心脏心磷脂含量减少约1/3，并伴随线粒体复合体II亚基SDHA表达下降、能量代谢异常及运动耐量显著降低。该研究首次揭示PLAAT1在维持心磷脂稳态和运动能力中的关键作用，为代谢性疾病和线粒体功能障碍相关研究提供新视角。

　　

论文解读

背景与科学问题

心磷脂（cardiolipin）是线粒体内膜的特征性磷脂，对维持电子传递链（ETC）复合体的结构和功能至关重要。尽管已知Tafazzin介导心磷脂的脂肪酸重塑，但其他调控因子仍不清楚。磷脂酶A及酰基转移酶1（PLAAT1）是一种多功能酶，体外实验显示其可通过O-转酰基反应催化磷脂酰胆碱（PC）与单溶血心磷脂（MLCL）生成心磷脂，但体内功能尚未阐明。心脏作为高耗能器官，其心磷脂含量异常与心力衰竭、运动障碍等密切相关。因此，明确PLAAT1是否调控心脏心磷脂代谢及其生理意义，成为亟待解决的科学问题。

研究设计与方法

研究人员通过CRISPR技术构建Plaat1^?/?
小鼠（靶向缺失第3外显子以破坏催化活性），系统评估了心脏心磷脂含量（薄层色谱与气相色谱联用）、线粒体蛋白表达（Western blot）、能量代谢（间接测热法CLAMS）及运动耐量（跑步机测试）。实验队列包括性别匹配的野生型（Wt）和敲除小鼠，并引入Tafazzin^?/Δ
小鼠作为心磷脂缺陷的阳性对照。

研究结果

Plaat1缺失导致心脏重量减轻
尽管体重无差异，Plaat1^?/?
小鼠心脏重量显著降低（雄性14.2%，雌性10.6%），雄性小鼠还表现出进食量减少和腓肠肌重量下降，提示PLAAT1可能影响能量分配。

心磷脂含量与组成异常
敲除小鼠心脏心磷脂总量减少约1/3，主要归因于亚油酸（18:2n-6）含量降低。与Tafazzin^?/Δ
小鼠不同，Plaat1^?/?
小鼠心磷脂中二十二碳六烯酸（22:6n-3）相对丰度增加，表明PLAAT1特异性调控心磷脂脂肪酸谱。

线粒体复合体II亚基SDHA下调
免疫印迹显示，敲除小鼠心脏SDHA蛋白水平显著降低（雄性13.8%，雌性16.3%），而复合体IV亚基COX IV等未受影响。雌性小鼠还表现出复合体I（NDUFS1）和III（UQCRFS1）亚基减少，提示性别特异性调控。

能量代谢与运动能力受损
间接测热法揭示，敲除小鼠氧气消耗（VO₂
）、二氧化碳生成（VCO₂
）和总能量消耗（TEE）均显著下降。运动测试中，雄性敲除小鼠跑步距离缩短15.3%，雌性小鼠力竭时间提前7%，最大速度降低6.4%，证实PLAAT1缺失损害运动耐量。

结论与意义

该研究首次揭示PLAAT1通过维持心脏心磷脂稳态调控能量代谢和运动能力的生理机制。不同于Tafazzin介导的脂肪酸重塑，PLAAT1可能通过影响心磷脂合成或间接调控PPARα等通路发挥作用。发现为心磷脂相关代谢疾病（如Barth综合征）提供了新的干预靶点，并拓展了对PLAAT家族酶功能的认知。论文发表于《Journal of Lipid Research》，为线粒体脂质代谢领域的重要突破。