神经酰胺合成酶2缺失小鼠的深度鞘脂组学与代谢组学分析揭示通路特异性复杂效应

研究人员针对CerS2（神经酰胺合成酶2）缺失导致的鞘脂代谢紊乱问题，通过系统分析18种组织中264种鞘脂（SL）和800种代谢物，构建了首个CerS2敲除小鼠鞘脂组织图谱。研究发现CerS2缺失不仅导致VLC（超长链）鞘脂减少和LC（长链）鞘脂代偿性增加，还意外揭示了脑部C1P（神经酰胺-1-磷酸）水平独立于前体调控、肺部C26-SL反常升高等新机制，并发现6条相关代谢通路改变。该研究为理解鞘脂代谢网络互作提供了全新视角，发表于《Journal of Lipid Research》。

　　

在生命科学领域，鞘脂（sphingolipids, SL）作为细胞膜的关键组分和信号分子，其代谢紊乱与神经退行性疾病、代谢综合征和癌症等多种病理过程密切相关。其中，神经酰胺合成酶家族（CerS1-6）通过催化不同链长脂肪酸与鞘氨醇碱基（LCB）的结合，生成结构各异的神经酰胺，从而形成鞘脂多样性的分子基础。然而，当特定CerS亚型功能缺失时，生物体如何通过代谢重编程维持稳态？这一科学问题长期以来缺乏系统性解答。

针对这一空白，以色列魏茨曼科学研究所Anthony H. Futerman团队在《Journal of Lipid Research》发表了突破性研究。他们利用CerS2特异性敲除小鼠模型（该酶主要合成含C22-C24脂肪酸的VLC-SL），结合先进的LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）技术和非靶向代谢组学，首次绘制了18种组织的全谱鞘脂变化图谱，并揭示了跨组织的代谢网络重塑规律。

研究采用三大关键技术：1）优化MTBE（甲基叔丁基醚）法的脂质提取流程，实现对264种SL分子的准确定量；2）动态MRM（多反应监测）LC-MS/MS方法覆盖从C14到C32的酰基链长度变异；3）SWATH（顺序窗口采集所有理论碎片）质谱技术进行非靶向代谢组学分析。实验选用27-28周龄雄性CerS2^-/-
与野生型小鼠各3-4只，涵盖脑、肺、皮肤等18种组织样本。

主要研究发现如下：

鞘脂类分子的组织特异性变化
通过比较264种SL物种，研究验证了CerS2缺失的经典表型：VLC-SL（如C24:0-Cer）普遍减少，而LC-SL（如C16:0-Cer）代偿性增加。但意外发现脑部d18:1/C18:0-C1P降低100倍，与相应神经酰胺变化趋势相反，提示C1P合成存在独立于底物水平的调控机制。皮肤组织则表现出独特的稳定性，其富含的d17:1-SL（占总SL的42%）未受基因敲除影响，暗示表皮屏障对SL稳态的严格调控。

非经典鞘脂的异常调控
脱氧鞘脂（m18:0/m18:1-Cer）在多数组织中不降反升，尤其是m18:0/C24:1在肝脏增加3倍，这可能通过诱导线粒体分裂加剧组织损伤。而含C26:0的SL在肺组织中反常升高，推测是CerS3代偿激活的结果，这种变化可能与肺部炎症反应相关。

跨组织代谢网络重塑
代谢组学揭示了6条显著改变的途径：1）脑部肌醇磷酸代谢下调，可能影响神经信号传导；2）肺部ω-6/ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）积累，与已知的sPLA2（分泌型磷脂酶A2）激活导致的Lyso-PL（溶血磷脂）升高共同促进炎症；3）肝脏半乳糖代谢相关分子（如半乳糖醇）减少，与既往转录组数据吻合；4）肾脏甲硫氨酸代谢增强，可能影响甲基化修饰。

这项研究从根本上改变了人们对鞘脂代谢网络的理解：首先，证明单一CerS缺失会通过"前体组（anteome）"概念影响远端代谢通路；其次，发现组织间存在截然不同的代偿策略（如皮肤维持VLC-SL而肺激活CerS3）；最后，揭示非经典SL（如脱氧鞘脂）的独立调控规律。这些发现为开发针对CerS2相关疾病（如胰岛素抵抗、肝纤维化）的精准干预策略提供了新靶点，并强调了在代谢研究中需采用系统生物学视角的重要性。