铁铬杂双金属化合物作为淀粉样蛋白聚集选择性抑制剂的研究及其在神经退行性疾病中的应用

本研究针对神经退行性疾病中淀粉样蛋白聚集的关键病理过程，设计合成了含铁铬核心的杂双金属化合物Fc-Chr-AuP(Ph)3 和Fc-Chr-Co2 (CO)6 ，通过ThT荧光、ESI-MS和SEM等技术证实其能选择性抑制NPM1264-277 和Aβ21-40 的聚集，显著降低细胞毒性，为开发新型神经保护药物提供了创新策略。

　　

神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)的核心病理特征是淀粉样蛋白的异常聚集，这些不溶性纤维沉积会形成神经毒性物质。尽管全球科学家已开发出多种抑制剂，但临床转化成功率极低，迫切需要开发能特异性调控淀粉样蛋白聚集的新策略。金属化合物因其独特的配位能力和氧化还原特性，成为对抗蛋白聚集的有力武器，但如何设计兼具选择性和生物活性的金属药物仍是重大挑战。

在这项发表于《Journal of Inorganic Biochemistry》的研究中，研究团队创新性地将目光投向杂双金属化合物。这类化合物能整合两种金属的特性，产生协同效应。特别是二茂铁(ferrocene)衍生物，其独特的"三明治"结构和氧化还原活性，已在抗癌领域大放异彩，但在神经退行性疾病中的应用却鲜有报道。

研究人员设计合成了两种含铁铬核心的杂双金属化合物：Fc-Chr-AuP(Ph)₃
（含金(I)三苯基膦单元）和Fc-Chr-Co₂
(CO)₆
（含二钴六羰基炔单元）。为评估其选择性，实验选用两种模型肽：核磷蛋白1的264-277片段(NPM1_264-277
)和β淀粉样蛋白的21-40片段(Aβ_21-40
)，它们具有不同的等电点(pI)和聚集动力学。

研究采用多学科技术联用策略：通过硫黄素T(ThT)荧光监测聚集动力学；电喷雾质谱(ESI-MS)解析金属-肽加合物；扫描电镜(SEM)观察纤维形态变化；密度泛函理论(DFT)计算结合位点；MTT法评估细胞毒性。所有实验均在生理条件下进行，使用SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞系。

ThT荧光结果显示，两种化合物均呈剂量依赖性抑制早期聚集，其中Fc-Chr-Co₂
(CO)₆
对NPM1_264-277
的抑制率高达90%，显著优于对Aβ_21-40
的效果。解聚实验更发现，该化合物能使已形成的NPM1_264-277
聚集体减少75%，而金配合物仅降低40%。ESI-MS揭示了独特的金属-肽加合物：NPM1_264-277
与[AuP(Ph)₃
]⁺
片段形成加合物(m/z=744.11)，而与钴形成Co/二聚体加合物(m/z=1200.45)。DFT计算表明，金配合物优先结合半胱氨酸(Cys²⁷⁵
)，而钴配合物倾向结合谷氨酸/天冬氨酸(E/D)，这种差异解释了选择性抑制现象。

细胞实验证实，两种化合物均能显著缓解淀粉样蛋白毒性，使SH-SY5Y细胞存活率恢复近正常水平。SEM观察显示，处理后的NPM1_264-277
纤维数量减少，长度从2000μm缩短至900μm，直径从15μm降至11μm，印证了化合物的解聚能力。

这项研究首次系统阐明了铁铬杂双金属化合物调控淀粉样蛋白聚集的双重机制：一方面通过金属配位改变肽段构象，另一方面借助二茂铁的芳香环产生π-π堆积作用。特别是Fc-Chr-Co₂
(CO)₆
展现出的高效选择性，为开发神经退行性疾病治疗药物提供了全新思路。研究者特别指出，杂双金属结构的"一石二鸟"特性——既能靶向特定氨基酸，又能调节氧化还原环境，可能是突破现有抑制剂局限的关键。这项成果不仅拓展了金属药物在神经科学中的应用，也为设计多靶点抗聚集剂树立了新范式。