rTMS调控难治性抑郁症患者小胶质细胞表型的转录组学证据：基于iMG细胞的探索性研究

本研究针对难治性抑郁症（TRD）的神经炎症机制，通过诱导性小胶质样细胞（iMG）技术结合微阵列分析，首次揭示重复经颅磁刺激（rTMS）治疗可显著改变21个免疫相关基因表达，包括促炎因子NLRP3和CCL2的上调，为rTMS通过调控小胶质细胞表型发挥抗抑郁作用提供了新证据。

　　

抑郁症治疗的新视角：磁刺激如何重塑大脑免疫细胞？
抑郁症被称为21世纪最顽固的"心灵感冒"，而难治性抑郁症（TRD）更是让全球约30%患者陷入治疗困境。近年来，科学家们发现大脑中的"免疫哨兵"——小胶质细胞（microglia）可能是关键突破口。这些细胞在神经炎症调控中扮演双重角色：既能通过促炎表型（M1）释放IL-6、TNF-α等"炎症风暴"因子加剧抑郁，又能通过抗炎表型（M2）分泌IL-10等"修复因子"缓解症状。然而，物理疗法代表——重复经颅磁刺激（rTMS）虽已用于TRD临床治疗，其是否通过调控小胶质细胞表型发挥作用仍是未解之谜。

日本九州大学联合佐贺大学医院的精神科团队在《Journal of Affective Disorders Reports》发表突破性研究。他们采用独创的血液诱导小胶质样细胞（iMG）技术，将患者外周血单核细胞在GM-CSF和IL-34培养下转化为具有典型小胶质细胞特征的替代模型。通过对5例TRD患者进行6周10Hz rTMS治疗前后的转录组分析，发现应答者（3/5）出现21个基因显著上调，包括NLRP3炎症小体和CCL2趋化因子这两个"神经炎症开关"。

关键技术方法
研究纳入5例符合DSM-5标准的TRD患者，采用NeuroStar TMS系统进行左侧背外侧前额叶皮层刺激（10Hz, 3000脉冲/日）。通过密度梯度离心获得外周血单核细胞（PBMCs），经14天GM-CSF+IL-34诱导生成iMG细胞。使用Clariom? D芯片进行全转录组检测，采用SST-RMA算法标准化数据，设定z-score≥2.0且表达变化≥1.5倍为差异基因标准。

患者特征与治疗响应
5例40-54岁日本患者中，3例达到50%汉密尔顿抑郁量表（HAM-D24）减分标准。基线平均分25.6±4.4降至治疗后10.2±9.6（p<0.02），应答率60%。

基因表达图谱
应答组出现21个上调基因（表2），包括：

• 炎症相关：NLRP3（1.98倍）、CCL2（2.1倍）、S100A8（钙结合蛋白）
• 免疫识别：CLEC5A（C型凝集素）、CD163（血红蛋白清除受体）
• 细胞连接：CLDN1（紧密连接蛋白）

4个基因显著下调（表3），如ABCB5（ATP转运蛋白）。非应答组则呈现10上/37下的迥异模式。

表型转换特征
通过M1/M2标志物追踪发现（表6）：

• 3例患者同时出现M1标记物（CD14/IL-6）和M2标记物（CD163）升高
• GO分析显示应答组7个基因富集于炎症通路，非应答组仅1个

讨论与启示
这项研究首次揭示rTMS可能通过"非极化"方式调控小胶质细胞功能——既不单纯促进M1也不偏向M2，而是引发独特的基因表达重编程。特别值得注意的是NLRP3炎症小体的激活，这与动物模型中观察到的抗抑郁效应相反，提示人类iMG细胞可能存在"先激活后修复"的双相调控机制。CCL2的升高同样耐人寻味，这个被称为"抑郁化学信使"的趋化因子在改善期反而增加，可能反映了神经免疫系统的动态平衡过程。

研究存在样本量小、缺乏假刺激对照等局限，但为理解rTMS作用机制开辟了新视角。iMG技术作为连接外周与中枢免疫的"分子桥梁"，未来或可指导TRD的个性化治疗。正如研究者强调，这种"促炎性改善"现象是否代表治疗初期的免疫系统激活阶段，仍需大样本纵向研究验证。该发现对开发靶向神经炎症的抑郁症治疗方案具有重要启示意义。