大麻萜酚(CBG)通过调控鞘脂代谢和PI3K/Akt/mTOR通路改善大鼠骨骼肌胰岛素敏感性的机制研究

为解决肥胖相关胰岛素抵抗(IR)的治疗难题，波兰研究人员开展大麻萜酚(CBG)对高脂高糖(HFHS)饮食大鼠骨骼肌代谢影响的研究。通过UHPLC/MS/MS等技术发现，CBG能降低有害性C16:0-Cer/C18:0-Cer含量，激活PI3K/Akt/mTOR通路，改善GLUT4膜转位和糖原合成。该研究为植物源性药物治疗代谢紊乱提供新靶点。

　　

随着现代生活方式改变，高脂高糖饮食导致的肥胖及其并发症——胰岛素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2DM)已成为全球健康危机。尽管医学取得重大进展，但寻找安全有效的植物源性治疗方案仍迫在眉睫。在众多候选物质中，大麻植物提取物大麻萜酚(CBG)因其多效性生物活性引起关注，但其对骨骼肌胰岛素敏感性的调控机制尚不明确。

波兰奥尔什丁大学的研究团队在《The International Journal of Biochemistry》发表重要成果，通过建立HFHS饮食诱导的肥胖大鼠模型，采用超高效液相色谱-串联质谱(UHPLC/MS/MS)、Western blotting和多重免疫分析等技术，系统探究了CBG对骨骼肌鞘脂代谢和胰岛素信号通路的调控作用。研究发现，2周CBG治疗能显著降低肌肉中有害的C16:0-Cer和C18:0-Cer含量，同时促进鞘脂代谢向鞘氨醇-1-磷酸(S1P)转化，并通过激活PI3K/Akt/mTOR通路改善胰岛素敏感性。

研究首先通过高效液相色谱(HPLC)分析发现，CBG处理使HFHS饮食大鼠骨骼肌中鞘氨醇(SFA)和鞘氨醇(SFO)含量分别降低39.6%和21.2%，而它们的磷酸化产物SFA1P和S1P显著增加。特别是S1P水平较HFHS组提高57.7%，同时抑制了S1P外排转运蛋白SPNS2的表达。这些变化伴随着S1P受体3(S1PR3)和炎症因子IL-6表达的下降，表明CBG能阻断S1P/S1PR3信号通路的促炎作用。

在鞘脂代谢酶方面，Western blotting结果显示CBG显著下调了丝氨酸棕榈酰转移酶1(SPTLC1)和神经酰胺合成酶1(CerS1)的表达，这解释了C18:0-Cer含量降低58.8%的原因。值得注意的是，CBG还上调了ATP结合盒转运体A1(ABCA1)和神经酰胺转运蛋白(CERT)的表达，促进神经酰胺向鞘磷脂(SM)转化，使SM含量增加15.4%。

在胰岛素信号通路方面，多重免疫分析显示CBG处理使磷酸化蛋白激酶B(pAkt (Ser⁴⁷³
))水平增加45.1%，并提高其下游靶标糖原合成酶激酶3(pGSK3α/β (Ser²¹
/Ser⁹
))的磷酸化程度。这些变化与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)向质膜转位增加74.3%以及肌糖原含量恢复53.6%直接相关。研究还发现CBG能抑制蛋白激酶Cζ(PKCζ)和蛋白磷酸酶2A(PP2A)的活性，这两者是神经酰胺干扰胰岛素信号的关键效应分子。

此外，在调控细胞生长方面，CBG表现出双重作用：一方面降低磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(p-mTOR (Ser²²⁴⁸
))水平31.8%，另一方面又增加核糖体蛋白S6(p-S6RP (Ser²³⁵
/Ser²³⁶
))磷酸化26.0%，提示CBG可能通过mTOR非依赖途径促进蛋白质合成。同时，抗凋亡蛋白BAD的磷酸化(p-BAD (Ser¹³⁶
))水平提高29.6%，表明CBG还具有细胞保护功能。

这项研究首次系统阐明了CBG通过"鞘脂重编程-PI3K/Akt通路激活"双途径改善骨骼肌胰岛素敏感性的分子机制。其重要意义在于：1) 证实植物源性CBG能特异性调节C18:0-Cer等致病性鞘脂种类；2) 揭示S1P/S1PR3轴是代谢性炎症的新调控靶点；3) 为开发基于鞘脂代谢调控的抗糖尿病药物提供理论依据。尽管仍需临床验证，但该发现为肥胖相关代谢紊乱的干预策略开辟了新思路。