干扰素γ诱导的ACSL5重塑肾小管细胞脂质组：揭示肾移植排斥的新机制

为解决肾移植排斥中脂质代谢异常的关键问题，法国巴黎西岱大学Nicolas Pallet团队开展ACSL5在肾小管细胞中的调控机制研究。通过多组学分析发现，ACSL5受IFNγ-IRF1信号轴激活，通过调节ATP生成和脂质组成（降低神经酰胺和甘油酯积累）维持细胞存活。该研究为肾移植排斥提供新的分子标志物和治疗靶点，发表于《iScience》。

　　

肾移植是终末期肾病的重要治疗手段，但移植排斥反应仍是导致移植物失功的主要原因。近年来研究发现，肾小管细胞在排斥反应中会发生显著的脂质代谢重编程，但具体机制尚不明确。其中，长链脂酰辅酶A合成酶(ACSL)家族作为脂肪酸代谢的关键酶，其成员ACSL4已被证实参与急性肾损伤和铁死亡，而ACSL5在肾脏病理中的作用仍属未知。更引人深思的是，临床数据显示肾移植受者的尿液中长链脂肪酸水平与排斥反应相关，这提示脂质代谢异常可能是排斥反应的早期预警信号。

为破解这一科学难题，法国巴黎西岱大学Nicolas Pallet团队联合比利时鲁汶大学等机构，通过整合临床队列、细胞模型和多组学技术，首次揭示ACSL5在肾移植排斥中的核心作用。研究发现，ACSL5不仅是T细胞介导排斥反应的特异性分子标志物，更是IFNγ-IRF1信号通路的下游效应分子，通过重塑细胞脂质组和能量代谢影响移植肾的命运。这项突破性成果发表于交叉学科期刊《iScience》，为开发新型抗排斥策略提供了理论依据。

研究主要采用四种关键技术：1) 对224例肾移植活检样本进行转录组微阵列分析；2) 193例移植受者尿液靶向代谢组检测；3) 人肾小管上皮细胞(HK-2)的IFNγ刺激模型结合siRNA基因沉默；4) 高分辨率质谱脂质组学分析。通过这多维度技术路线的交叉验证，研究团队获得了一系列重要发现。

ACSL5是肾移植排斥的分子标志物
通过分析224例移植肾活检转录组数据，发现ACSL5表达与Banff评分中的肾小管炎(tubulitis)和间质炎症(interstitial inflammation)程度呈正相关，且独立于排斥诊断具有预后价值。在282例临床指征活检的验证队列中，ACSL5高表达组移植肾存活率显著降低(Log-rank p<0.0001)。单细胞转录组分析显示，ACSL5在健康近端小管细胞中几乎不表达，而在损伤小管细胞中表达升高7倍。

尿脂肪酸谱反映排斥状态
对移植后3个月的尿液代谢组分析发现，排斥患者尿液中ACSL5底物（硬脂酸、油酸）水平降低。随机森林模型显示硬脂酸是区分排斥的重要代谢物(分类错误率0.006)，提示肾小管对脂肪酸的代谢异常可能是排斥反应的早期特征。

ACSL5是IFNγ-IRF1信号的下游靶点
体外实验证实IFNγ可特异性诱导HK-2细胞中ACSL5（而非ACSL1/3/4）的表达。机制研究发现：1) JAK1/STAT1抑制剂baricitinib完全阻断ACSL5诱导；2) IRF1 siRNA沉默使ACSL5表达降低60%；3) ACSL5启动子富含IRF1结合位点。时间进程实验显示IRF1在1小时内快速响应，而ACSL5在6-9小时后才上调，符合次级应答基因特征。

ACSL5维持细胞能量代谢
Seahorse能量代谢分析显示，IFNγ通过ACSL5使基础耗氧率(OCR)提高35%，ATP产量增加40%。敲除ACSL5会导致细胞死亡增加2倍，证实其对细胞存活的关键作用。代谢组学揭示IFNγ使三羧酸循环中间体减少而ATP增加，同时ACS