RNA G-四链体调控TDP43聚集与毒性的机制研究及其在神经退行性疾病治疗中的潜在应用

来自Oldani等研究人员的最新研究发现，RNA G-四链体(G4s)能直接调控TDP43蛋白的聚集行为和细胞毒性，并在酵母、HEK293T和运动神经元样NSC-34细胞中验证其作用。通过G4结合小分子干预，可显著缓解蛋白酶体或氧化应激诱导的TDP43异常凝聚，为ALS等蛋白错误折叠疾病提供了靶向RNA结构的新治疗策略。

　　

这项突破性研究揭示了RNA G-四链体(G-quadruplexes, G4s)对TDP43蛋白行为的精妙调控。在生物物理模型和多种细胞系（包括酵母、HEK293T和运动神经元样NSC-34细胞）中，G4结构被证实能显著影响TDP43的体外聚集特性。当细胞遭遇应激时，这些特殊的RNA结构会与TDP43凝聚体发生共定位。

有趣的是，用G4处理酵母细胞后，在细胞死亡前会观察到TDP43的异常积累。而在表达TDP43的HEK293T细胞中，G4稳定剂不仅能增强G4结构本身的稳定性，还意外地稳定了TDP43蛋白，有效减轻了由蛋白酶体抑制或氧化应激引发的蛋白异常凝聚。更令人振奋的是，在过表达TDP43的NSC-34运动神经元样细胞中，G4结合小分子展现出显著的神经保护作用，能明显降低TDP43介导的细胞毒性。

这些发现为神经退行性疾病治疗开辟了新思路——通过靶向调控RNA G-四链体这一特殊结构，有望开发出干预TDP43蛋白病理聚集的创新疗法。该研究不仅深化了对RNA结构调控蛋白相变机制的理解，更为肌萎缩侧索硬化症(ALS)等疾病的治疗提供了潜在的新靶点。