机械敏感性TMEM63通道病构效机制与脂质转运功能失调的分子基础

来自Zheng等研究团队揭示了机械敏感性TMEM63离子通道(TMEM63A/B/C)致病突变通过开启侧向脂质转运裂隙，诱发组成型脂质爬行酶(scramblase)活性的分子机制。该研究解析了p.V44M/p.V53M功能获得性突变导致孔道螺旋重排的结构基础，提出疏水闩锁(hydrophobic latch)作为膜厚度感知元件的力传导模型，为神经发育障碍相关通道病提供治疗新靶点。

　　

科学家们揭开了机械敏感型TMEM63离子通道致病变异的奥秘——这些突变会像"卡住的开关"一样，持续激活通道的脂质转运功能。通过冷冻电镜技术捕获到TMEM63A p.V53M突变体的闭合态和开放态结构，发现致病突变导致孔道区螺旋发生剧烈重排，在跨膜区形成一条能让脂质分子自由穿行的"侧门"(lateral cleft)。分子动力学模拟显示，脂质分子正是通过这个新形成的通道完成跨膜翻转。

有趣的是，这些致病突变都集中在被称为"疏水闩锁"(hydrophobic latch)的关键区域，这个由疏水氨基酸组成的结构元件可能像"弹簧锁"一样，通过感知细胞膜厚度变化来调控通道激活。当突变破坏这个精密调控模块时，就会导致通道持续开放，引发与神经发育障碍相关的疾病症状。

研究不仅阐明了TMEM63相关通道病的发病机制，还提出了机械力感知的新模型：细胞膜张力变化可能通过改变"疏水闩锁"的构象，像"拔插销"一样打开离子传导和脂质转运的双重功能。这一发现为开发靶向TMEM63通道的干预策略提供了重要线索。