AM404通过外周钠通道(NaV 1.8/1.7)直接抑制机制揭示扑热息痛镇痛新靶点

研究人员发现扑热息痛(paracetamol)的活性代谢物AM404不仅能通过中枢神经系统(CNS)的 cannabinoid受体/TRPV1通道发挥作用，还能在外周感觉神经元中生成，并直接抑制痛觉特异性钠通道NaV 1.8和1.7，阻断动作电位产生。该研究揭示了扑热息痛外周镇痛新机制，为开发靶向AM404的选择性局部麻醉剂提供理论依据。

　　

扑热息痛(paracetamol)作为经典镇痛药，其代谢产物AM404一直被认主要通过中枢神经系统(CNS)的 cannabinoid受体和TRPV1通道发挥作用。然而最新研究发现，初级感觉神经元自身就能产生AM404，这种神奇分子能精准靶向痛觉神经元中的电压门控钠通道Na_V
1.8和Na_V
1.7——就像特制钥匙插入特定锁孔，通过局部麻醉结合位点直接阻断钠电流，有效抑制动作电位(AP)产生。

在正常和炎症状态的大鼠模型中，AM404展现出卓越的镇痛效果，且这种作用是其独门绝技——其他代谢产物都无法模仿。这一发现不仅解开了扑热息痛外周镇痛机制的世纪谜题，更启示AM404可被设计成"智能导弹"式镇痛剂：选择性作用于痛觉通路，避免传统麻醉剂的全身副作用，为精准医疗时代的疼痛管理策略点亮了新路标。