综述：基于新一代测序技术的乳腺罕见肿瘤遗传图谱及基因型-表型相关性研究

这篇综述系统阐述了新一代测序（NGS）技术揭示的乳腺罕见肿瘤（如小叶癌、腺样囊性癌等）特异性基因突变/融合事件（如CDH1、MYB::NFIB等），强调基因型-表型相关性及免疫组化/RNA原位杂交（ISH）等替代标志物在诊断和靶向治疗（如TRK/NOTCH抑制剂）中的临床价值。

　　

基于新一代测序的乳腺罕见肿瘤遗传图谱解密

Abstract
新一代测序（NGS）技术彻底改变了人们对乳腺肿瘤致癌通路和突变过程的理解。尽管大规模测序研究主要关注常见浸润性乳腺癌，但近年来对罕见组织学类型（如小叶癌、高细胞极性反转癌等）的遗传特征也有了深入认识。这些病变往往携带高度特异的突变或基因重排（如ETV6::NTRK3融合），其分子特征不仅助力精准诊断，还可能揭示潜在治疗靶点。

Introduction
NGS技术（包括全基因组测序WGS和靶向测序）已阐明常见乳腺癌的分子异质性，但WHO分类中20余种特殊亚型的研究仍不充分。有趣的是，特殊亚型通常比普通型导管癌（IBC-NST）表现出更高的分子同质性，例如小叶癌（ILC）中CDH1失活突变与E-钙黏蛋白表达缺失的强相关性。

浸润性小叶癌（ILC）的分子特征
ILC的特征性单列生长模式与CDH1双等位基因失活密切相关——约80%病例存在CDH1截短突变伴16q染色体缺失。E-钙黏蛋白免疫组化阴性或异常表达可作为诊断标志物。除CDH1外，PIK3CA、PTEN、FOXA1等基因突变频发，而ERBB2突变（如p.L755S）与内分泌治疗耐药相关。值得注意的是，多形性ILC亚型中TP53和ERBB2突变富集，提示更具侵袭性的生物学行为。

特殊类型乳腺癌的分子标签

• 黏液癌：呈现低基因组不稳定性，GATA3突变率（24%）显著高于IBC-NST
• 微乳头状癌：MYC扩增和TP53突变（24%）可能驱动其独特的"内外翻转"生长模式
• 神经内分泌肿瘤：与胰腺NET不同，乳腺NET罕见MEN1突变（6%），而PI3K通路异常更常见
• 三阴性大汗腺癌：PIK3CA/PIK3R1突变富集，与分子大汗腺亚型（LAR）高度重叠

化生性癌（MBC）的复杂基因组
这类兼具上皮和间叶分化的肿瘤具有BRCAness特征，携带高频TP53突变（70%）和TERT启动子突变（如c.-124C>T）。软骨样基质亚型独特地缺乏PIK3CA突变，而低级别腺鳞癌（LGASC）则以PIK3CA突变为主且罕见TP53突变。这些发现支持PI3K/mTOR抑制剂（如依维莫司）的临床探索。

乳腺唾液腺样肿瘤的分子诊断

• 分泌性癌：ETV6::NTRK3融合具有诊断特异性，pan-TRK免疫组化可作为替代标志物
• 腺样囊性癌：MYB::NFIB融合（经典型）或NOTCH1突变（实体型）决定亚型特征
• 黏液表皮样癌：CRTC1::MAML2融合与皮肤汗腺瘤共享，LINC00473 RNA ISH检测极具特异性

BRCA1/2相关乳腺癌的临床启示
BRCA1相关肿瘤多表现为基底样型（65%），伴有推挤性边界和淋巴细胞浸润；而BRCA2相关肿瘤更多为Luminal亚型。HRDetect算法通过6个WGS特征可识别HRD（同源重组缺陷）肿瘤，指导PARP抑制剂（奥拉帕利）的应用。

纤维上皮性肿瘤的演化轨迹
纤维腺瘤（FA）和叶状肿瘤（PT）共享MED12外显子2突变（如G44D），但TERT启动子突变（恶性PT达68%）与恶性进展相关。值得注意的是，恶性PT与化生性癌的鉴别中，MED12突变具有决定性价值——即使角蛋白阳性的病例，MED12突变仍支持PT诊断。

乳腺间叶性肿瘤的分子标记

• 血管肉瘤：70%原发病例存在KDR突变（如p.T771R），提示抗血管生成治疗潜力
• 纤维瘤病：CTNNB1（β-连环蛋白）或APC突变导致Wnt通路激活，核β-catenin表达需谨慎解读
• 结节性筋膜炎：MYH9::USP6融合（占72%）证实其反应性本质

Section snippets
随着NGS临床普及，遗传特征及其替代标志物（如IDH2 R172免疫组化检测）正逐步成为乳腺罕见肿瘤诊断的核心工具。未来需进一步探索这些分子事件如何转化为精准治疗策略，特别是针对PI3K、NOTCH等关键通路的新型抑制剂开发。