综述：自身免疫性脑炎的动物模型

这篇综述系统阐述了抗神经元表面抗原抗体相关自身免疫性脑炎（AE）的动物模型构建策略与机制研究进展，重点解析了被动转移模型与主动免疫模型的优劣，特别以抗NMDAR脑炎为例揭示了小胶质细胞和深部颈淋巴结在免疫扩增中的关键作用，为神经免疫交叉研究提供了重要范式。

　　

引言

抗体介导的脑炎（AE）是一类由靶向神经元表面蛋白（如离子通道、受体）的自身抗体引发的免疫性疾病。与靶向细胞内抗原的脑炎不同，这类疾病对免疫治疗反应良好，目前已知18种类型，其中16种靶向神经元蛋白。这类疾病不仅具有临床转化价值，更成为研究免疫系统如何通过破坏突触可塑性导致记忆障碍、精神症状和运动异常的独特模型。

关键阶段在评估自身抗体致病效应

确认抗体致病性需三步验证：首先在培养神经元中证实患者脑脊液（CSF）或血清IgG可改变抗原结构/功能；其次通过动物被动转移实验重现分子效应与症状；最后建立主动免疫模型。其中抗NMDAR抗体研究最典型——患者CSF可诱导NMDA受体簇密度降低，被动转移后小鼠出现记忆障碍和癫痫发作，完美模拟人类症状。

被动转移模型

该模型通过将患者抗体注入动物体内满足Witebsky标准，证实了LGI1抗体致癫痫、CASPR2抗体引发神经兴奋性增高等现象。但局限性显著：无法模拟T细胞浸润、小胶质细胞激活等天然免疫过程，且症状持续时间短（通常<72小时），难以评估长期免疫调节治疗。

主动免疫模型

目前仅抗NMDAR脑炎建立了成熟模型：用重组GluN1亚基免疫小鼠后，可观察到抗体穿透血脑屏障、NMDA受体内化等特征性改变，并首次揭示深部颈淋巴结是产生致病性B细胞的"策源地"。该模型重现了疾病急性期（精神行为异常）到慢性期（认知缺陷）的全病程，并发现小胶质细胞通过吞噬突触加速病理进程——这一发现为开发靶向先天免疫的治疗提供了理论依据。

当前挑战与未来方向

尽管已有突破，仍有三大瓶颈待解：1）70%病例的免疫触发因素未知；2）缺乏预测免疫治疗响应的生物标志物；3）除NMDAR外，其他AE类型（如AMPAR、GABA_A
R相关）尚缺主动免疫模型。最新研究正探索微生物组-淋巴系统-神经轴的三方互作机制，或为揭开疾病起源提供新线索。

结论

现有模型虽不完美，但已阐明AE的核心免疫机制：抗体直接作用于靶抗原引发可逆性功能障碍，而T细胞/小胶质细胞协同导致结构性损伤。这种"双打击"理论不仅指导临床分层治疗，更开创了神经科学与免疫学交叉研究的新范式。未来需开发更多靶点的主动免疫模型，以破解疾病异质性之谜。