综述：阿尔茨海默病的潜在疗法：调控隧道纳米管动力学恢复线粒体运输并改善Aβ诱导的毒性

这篇综述创新性地提出通过双向调控隧道纳米管（TNTs）的分子机制，同步抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）病理传播并增强受损细胞的线粒体救援，为突破阿尔茨海默病（AD）单靶点治疗困境提供了新范式。作者系统阐释了TNTs介导Aβ与功能性线粒体特异性运输的分子机制，以及定向调控TNTs运输的分子基础，为开发AD治疗药物开辟了全新干预路径。

　　

AD的关键病理特征：Aβ传播与线粒体损伤

β-淀粉样蛋白（Aβ）作为AD的核心病理因子，其亚型Aβ₄₂
因强聚集性和神经毒性成为关键致病变体。研究揭示Aβ不仅通过细胞自噬途径扩散，还能借助隧道纳米管（TNTs）实现跨细胞传播。与此同时，线粒体功能障碍与Aβ毒性形成恶性循环——Aβ通过结合线粒体酒精脱氢酶（ABAD）或金属离子诱发活性氧（ROS）爆发，而受损线粒体又加剧神经元能量危机。

TNTs介导Aβ与线粒体运输的机制突破

TNTs作为直径10-900 nm的瞬态膜通道，其运输特性呈现显著异质性。研究发现Aβ能诱导TNTs形成，而TNTs又可双向运输线粒体：病理状态下传递Aβ聚集体，应激状态下则转移功能性线粒体实施"救援"。这种双向运输能力源于肌动蛋白细胞骨架的动态重构——肌球蛋白X和Arp2/3复合体调控TNTs形成效率，而微管马达蛋白驱动线粒体定向运输。

TNTs生物发生机制的调控靶点

Aβ诱导的ROS通过激活p53-EGFR-PI3K/Akt/mTOR信号轴触发TNTs形成。值得注意的是，营养匮乏条件下，S100A4蛋白与膜联蛋白A2（ANXA2）结合可稳定TNTs结构。这些发现揭示了氧化应激响应通路和膜重塑分子作为潜在干预靶点。

TNTs工作机理的研究进展

TNTs物质运输依赖三大类辅助因子：①肌动蛋白调节核心蛋白（如肌球蛋白X）；②微管相关转运蛋白（如驱动蛋白KIF5B）；③膜弯曲调控分子（如ESCRT-III复合体）。特别发现Rab GTP酶家族通过协调囊泡运输参与线粒体质量控制，为精准调控运输方向提供了分子开关。

结论与展望

提出的"抑害促利"双向策略需解决三大科学问题：如何特异性阻断Aβ运输而不干扰线粒体转移？如何增强应激状态下功能性线粒体的跨细胞补给？能否开发出时空特异性调控TNTs动力学的小分子药物？该策略为AD治疗提供了从病理传播源头到细胞能量救援的全新干预维度。