HDAC7通过重编程支链氨基酸代谢促进肾癌进展的机制研究

为解决肾细胞癌（RCC）中代谢重编程与肿瘤进展的关联问题，研究人员聚焦组蛋白去乙酰化酶HDAC7，发现其通过抑制支链氨基酸（BCAA）分解代谢基因表达，激活NOTCH信号通路促进SNAIL1转录，从而驱动肿瘤侵袭和转移。该研究揭示了HDAC7-BCAA-SNAIL1轴在RCC中的关键作用，为靶向代谢干预提供了新策略。

　　

肾细胞癌（RCC）是全球最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）占比高达75%。尽管早期诊断技术有所进步，仍有30%-40%的患者初诊时已发生转移，而转移性RCC的5年生存率不足20%。当前治疗手段对晚期患者效果有限，亟需揭示肿瘤进展的分子机制。近年来，代谢异常被确认为癌症的重要特征，ccRCC因VHL基因突变导致的糖酵解增强已被广泛研究，但其他代谢途径如支链氨基酸（BCAA）代谢的调控机制及其临床意义尚不明确。

为探索这一问题，来自某大学的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表论文，揭示了组蛋白去乙酰化酶HDAC7通过表观遗传调控BCAA代谢促进RCC转移的新机制。研究采用CRISPR-Cas9基因编辑构建HDAC7敲除模型，结合TCGA数据库分析、RNA测序（RNA-seq）和染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）等技术，发现HDAC7通过双重机制抑制BCAA分解代谢：一方面直接降低BCAA代谢酶基因位点的组蛋白H3K27乙酰化（H3K27ac）修饰，另一方面抑制转录共激活因子PGC-1α（由PPARGC1A编码）的表达。

研究结果部分：

1. HDAC7促进RCC侵袭行为和肿瘤进展
   通过CRISPR敲除HDAC7的RCC细胞（CAKI-1、769-P）迁移和侵袭能力显著减弱，小鼠原位移植模型显示HDAC7敲除可降低肿瘤负荷和肺/肝转移。

2. HDAC7抑制BCAA分解代谢酶表达
   TCGA数据挖掘发现HDAC7与BCAA代谢酶（如BCAT2、BCKDHA）呈负相关。HDAC7敲除后，BCAA代谢酶mRNA和蛋白水平显著升高，而泛HDAC抑制剂TSA处理可重现该效应。

3. BCAA代谢酶表达缺失与RCC不良预后相关
   59例患者配对样本的代谢组学显示肿瘤组织中短链酰基肉碱（BCAA代谢产物）显著减少。生存分析提示BCAA代谢基因低表达患者总生存期更短（P<0.001），且该关联在ccRCC中最显著。

4. BCAA通过NOTCH信号上调SNAIL1
   RNA-seq发现BCAA处理显著诱导EMT核心转录因子SNAIL1。机制上，BCAA通过增加NOTCH胞内域（NICD）积累激活NOTCH信号，而NOTCH抑制剂DAPT可阻断BCAA对SNAIL1的诱导。

5. 靶向BCAT2可逆转HDAC7敲除表型
   稳定同位素示踪显示HDAC7敲除增强BCAT2介导的缬氨酸代谢流。使用BCAT2抑制剂BCAT-IN-2或siRNA敲低BCAT2均可部分恢复HDAC7敲除细胞中SNAIL1表达和侵袭能力。

该研究首次阐明HDAC7通过表观遗传重塑BCAA代谢驱动RCC转移的分子通路：HDAC7→PPARGC1A/BCAA代谢酶→BCAA累积→NOTCH激活→SNAIL1转录→EMT。这不仅解释了ccRCC中BCAA代谢异常的成因，更为重要的是提出了三种潜在治疗策略：靶向HDAC7的蛋白降解剂、BCKDK抑制剂（如BT2）或BCAT2激活剂。研究创新性地将表观遗传调控、代谢重编程和转移信号网络整合，为开发抗RCC转移的精准疗法提供了理论依据。