HSPB8新型移码突变导致早发性肌病伴心肺肌受累的蛋白质稳态缺陷机制研究

本研究针对HSPB8基因新型移码突变（c.562delC/c.520_523delTACT/c.515delC）导致的早发性肌病伴呼吸衰竭和心肌病，通过临床队列分析、细胞模型及蛋白质组学技术，揭示突变体通过第三开放阅读框产生异常C端延伸，引发HSPB8聚集、CASA（伴侣辅助选择性自噬）复合体功能紊乱及SQSTM1/p62介导的自噬缺陷，为拓展HSPB8相关疾病谱系和精准诊疗提供新依据。

　　

在神经肌肉疾病领域，HSPB8基因突变长期以来被认为与Charcot-Marie-Tooth病和远端肌病相关，但其在早发性重症肌病伴心肺功能障碍中的作用机制尚不明确。近期发表在《European Journal of Human Genetics》的研究揭示了三个新型HSPB8移码突变的致病机制，为这类罕见但致命的疾病提供了关键突破。

研究团队由Barbara Tedesco、Stojan Peric等来自意大利、塞尔维亚、英国和美国的跨国科学家组成。他们发现，传统认知中HSPB8突变主要引起成人期神经病变，而新发现的c.562delC、c.520_523delTACT和c.515delC突变却导致儿童或青少年期起病的快速进展性肌病，伴随呼吸肌无力和致死性心肌病。这种表型拓展挑战了既往对HSPB8病理机制的认知边界。

研究采用多中心临床队列分析（塞尔维亚、英国和美国患者）、全外显子测序（WES/WGS）、肌肉MRI和病理活检技术，结合神经母细胞瘤NSC34细胞模型，系统评估突变体对蛋白质稳态的影响。关键发现显示，这些突变通过第三开放阅读框产生长达50个氨基酸的全新C端延伸（如p.Q188Rfs*59），与已知突变产生的20个氨基酸疏水片段截然不同。

在"临床表现和检查结果"部分，研究描述了三位典型病例：患者I（塞尔维亚男性）20岁发病，30岁死于心衰，肌肉MRI显示下肢肌肉广泛脂肪替代；患者II（英国女性）幼年发病伴川崎病后心肌病，肌活检见空泡和嗜酸性包涵体；患者III（美国男性）家族性病例，肺功能显著下降但无心肌病。三例均显示肌纤维大小变异、空泡和SQSTM1/p62阳性聚集物。

"分子机制研究"通过Camsol溶解度预测和细胞实验证明，新型C端延伸虽含亲水/疏水混合序列，但仍导致HSPB8聚集。免疫共沉淀显示突变体不仅自身聚集，还捕获野生型HSPB8、BAG3和HSPA1A，破坏CASA复合体功能。在"蛋白质稳态缺陷"部分，研究发现突变体引起SQSTM1/p62和泛素化蛋白在不可溶组分富集，并抑制TDP-25（TAR DNA结合蛋白43的25kDa片段）的清除效率，证实自噬流受损。

讨论部分强调，这是首次明确HSPB8移码突变与早发型心肌病的关联，揭示不同阅读框产生的C端延伸均可通过"功能获得"机制破坏蛋白质稳态。该发现具有三重意义：①拓展HSPB8相关疾病表型谱至心肺系统；②提示HSPB8应纳入心肌病基因检测panel；③为开发靶向CASA通路的治疗策略提供理论依据。研究同时指出，突变体在患者肌肉中的实际表达量可能受mRNA衰减调控，这为未来治疗研究提供了新方向。

这项跨国合作不仅揭示了HSPB8基因最后一个外显子对移码突变的高度易感性，更重新定义了"神经肌肉疾病"与"心肌病"的分子界限，为精准医学时代罕见病的诊断范式转变提供了经典案例。