UNC5C T835M突变通过氧化应激和海马萎缩导致阿尔茨海默病相关神经退行性变

本研究揭示了UNC5C T835M突变如何通过氧化应激和突触退化导致阿尔茨海默病(AD)的神经退行性变。研究人员通过构建T835M敲入小鼠模型，结合蛋白质组学和影像学分析，发现该突变通过激活JNK/NADPH氧化酶通路、减少Netrin-1水平并改变星形胶质细胞形态，加剧了Aβ病理下的神经元凋亡。这项发表于《Molecular Neurodegeneration》的研究为AD治疗提供了新靶点。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制复杂且缺乏有效治疗手段。近年来，全基因组关联研究发现UNC5C基因多态性与晚发型AD密切相关，其中T835M突变被证实可增加神经元死亡风险。然而，这一突变如何导致神经退行性变的分子机制尚不清楚，这成为制约相关靶向治疗开发的关键瓶颈。

美国西北大学的研究团队在《Molecular Neurodegeneration》发表的研究中，通过构建T835M突变敲入小鼠模型，系统揭示了该突变导致AD样病理的完整机制。研究发现，UNC5C T835M突变会通过改变蛋白构象、激活凋亡通路和引发氧化应激，最终导致海马神经元丢失和认知功能损害。这项研究不仅阐明了UNC5C在AD中的致病作用，还为开发针对这一通路的新型治疗策略提供了理论依据。

研究人员主要采用了以下关键技术：1)构建并表征UNC5C T835M敲入小鼠模型；2)纵向磁共振成像(MRI)分析脑结构变化；3)串联质谱标记(TMT)蛋白质组学分析；4)免疫荧光和免疫印迹检测分子标志物；5)与APP NL-G-F小鼠杂交构建双重突变模型。

Hippocampal degeneration is evident in Unc5c^KI/KI
mice by 18 months of age
通过NeuN免疫荧光和MRI成像发现，12-18月龄突变小鼠出现显著海马体积减小和脑室扩大，同时白质连接性降低，提示神经退行性变的发生。

Synaptic protein levels and dendritic organization are significantly altered in Unc5c^KI
mice
免疫印迹显示突触前标记物(MBP、SMI312等)减少而突触后PSD95增加，CA1区树突排列紊乱，表明突触稳态失衡和神经元连接异常。

Proteomic analysis reveals upregulation of oxidative stress and down-regulation of chaperone proteins
海马蛋白质组学发现氧化磷酸化和神经退行性疾病相关通路蛋白上调，而分子伴侣和髓鞘蛋白下调，证实氧化应激环境形成。

Unc5c^KI/KI
mice exhibit increased apoptosis
TUNEL和caspase-3活性检测显示神经元凋亡增加，伴随UNC5C蛋白裂解增多、JNK磷酸化和NADPH氧化酶(NOX1)水平升高，提示凋亡通路激活。

Reduced GFAP levels and morphological changes are observed in astrocytes
星形胶质细胞GFAP表达降低但分支增多，形态学改变可能影响其对神经元的支持功能。

Microglia show increased activation in Unc5c^KI/KI
mice
小胶质细胞激活标志物Iba1、CD68和补体C1q增加，表明神经炎症反应加剧。

UNC5C T835M-mediated neurodegeneration is exacerbated in dKI mice
与APP NL-G-F小鼠杂交后，双突变体表现出更严重的Aβ沉积、神经元丢失和突触异常，证实突变可加剧淀粉样病理。

这项研究首次在体内系统阐明了UNC5C T835M突变导致AD样病理的完整机制：突变通过改变蛋白构象、减少Netrin-1水平、激活JNK/NOX1通路和引发氧化应激，最终导致神经元凋亡和神经退行性变。特别值得注意的是，这一病理过程在Aβ存在时显著加剧，为理解基因突变与环境因素如何共同促进AD发生提供了新视角。研究发现UNC5C不仅影响神经元，还改变星形胶质细胞和小胶质细胞功能，提示其可能通过多重机制参与AD发病。这些发现为开发针对UNC5C通路的新型治疗策略，如抑制NOX1或补充Netrin-1等，提供了重要理论基础。