精准靶向双沉默NFATc1和CTSK通路治疗辐射诱导骨损伤的创新微滴系统研究

放疗导致的骨损伤是癌症患者面临的重大临床挑战，本研究开发了一种同时靶向核因子NFATc1和组织蛋白酶K(CTSK)的双重微滴(MDs)递送系统。通过体外实验证实该系统具有良好的生物相容性和细胞摄取效率，能显著抑制巨噬细胞融合、降低TRAP活性和破坏F-actin环形成。动物实验显示双MDs可有效维持骨微结构，下调关键炎症因子。该研究为放疗相关骨损伤提供了新型靶向治疗策略，发表于《Biomaterials Advances》。

　　

癌症治疗中放疗导致的骨损伤是影响患者生存质量的重要并发症。随着全球癌症负担持续加重，约50%患者需接受放疗，但电离辐射(IR)会引发骨密度降低、小梁结构破坏和病理性骨折风险增加。当前临床使用的放射防护剂阿米福汀和抗骨吸收药物双膦酸盐存在严重副作用，亟需开发新型靶向治疗方案。

遵义医科大学的研究团队在《Biomaterials Advances》发表创新性研究，设计出同时靶向核因子NFATc1（调控破骨细胞分化的关键转录因子）和组织蛋白酶K（CTSK，参与骨基质降解的关键蛋白酶）的双重微滴(MDs)递送系统。通过体外和体内实验证实，这种双靶向系统能有效抑制辐射诱导的破骨细胞生成，维持骨微结构完整性，为放疗相关骨损伤提供了精准治疗策略。

研究采用四大关键技术：1) 微滴系统制备与表征（透射电镜和共聚焦显微镜验证）；2) 细胞实验模型（人骨髓间充质干细胞hBMSCs和RAW264.7巨噬细胞）；3) 功能检测（TRAP染色、F-actin环分析和细胞因子阵列）；4) 动物模型（SD大鼠辐照后骨组织微CT和组织学分析）。

【合成和体外生物相容性】透射电镜显示双MDs具有规整球形结构，共聚焦成像证实其核心-壳层特征。活/死染色显示hBMSCs和RAW264.7细胞与MDs共培养后存活率>95%，细胞骨架染色显示肌动蛋白丝完整，证实优异生物相容性。

【细胞摄取机制】共聚焦时间梯度观察发现，双MDs在辐照与非辐照条件下均能高效内化至RAW264.7细胞，6小时即可检测到明显荧光信号，24小时达到峰值，表明辐射不影响其摄取效率。

【巨噬细胞形态调控】辐照诱导RAW264.7形成多核巨细胞，而NFATc1 MDs和双MDs处理组多核细胞数量减少70%（p<0.001）。TRAP染色显示双MDs使辐照组的TRAP阳性细胞降低85%，证实其抑制破骨细胞成熟的能力。

【炎症调控机制】细胞因子阵列显示双MDs显著下调G-CSF、IL-6、TNF受体等促炎因子。其中TNF RI/II表达量降低约60%，这解释了其阻断TNF-α信号通路抑制骨吸收的分子机制。

【体内治疗效果】动物实验显示，双MDs处理组较单纯辐照组骨小梁体积增加2.3倍（p<0.01）。免疫组化证实骨组织中CTSK、NFATc1和TNF-α阳性细胞分别减少78%、65%和72%，Micro-CT显示骨体积分数(BV/TV)提高1.8倍。

该研究创新性地通过双靶向策略同步干预破骨细胞分化（NFATc1）和骨吸收功能（CTSK），突破了现有单靶点药物的局限。特别值得注意的是，双MDs不仅能抑制经典RANKL通路，还可阻断TNF-α介导的替代性破骨细胞生成途径。研究者Guochen Luo和Xin Wang团队提出的这种微滴平台，为开发放疗防护制剂提供了新思路，其模块化设计也适用于其他骨代谢疾病的靶向治疗。未来通过扩大样本量和延长观察周期，有望推动该技术向临床转化。