抗淀粉样蛋白聚集的多聚谷氨酰胺结合肽QBP1的抗菌机制：计算与生物物理学的协同探索

本研究揭示了抗淀粉样蛋白聚集肽QBP1（Poly-Q binding peptide 1）的抗菌功能，通过计算预测与实验验证，首次证实其对多种细菌（如Bacillus cereus、Staphylococcus aureus）和真菌（如Candida）的抑制作用。分子动力学模拟和固态核磁共振揭示了QBP1通过破坏病原体膜结构发挥作用的机制，且对人类细胞无毒性。这一发现为兼具神经保护和抗菌功能的治疗策略提供了新思路，相关成果发表于《International Journal of Biological Macromolecules》。

　　

研究背景与意义
神经退行性疾病与淀粉样蛋白聚集的关联已成为生命科学领域的核心议题。阿尔茨海默病(AD)中的Aβ蛋白、帕金森病(PD)中的α-synuclein等淀粉样蛋白不仅参与病理过程，近年研究还发现其可能具有宿主防御肽(HDPs)的抗菌功能。这一双重角色引发了一个关键矛盾：抑制淀粉样蛋白聚集以治疗神经疾病的同时，是否会削弱机体对病原体的天然防御？例如，PD患者使用α-synuclein抑制剂后真菌感染率上升。在此背景下，法国Hauts-de-France大区联合A2U联盟高校的研究团队将目光投向了一种已知的抗淀粉样蛋白聚集肽——多聚谷氨酰胺结合肽1(QBP1)。

QBP1最初因抑制亨廷顿病相关polyQ蛋白聚集而被发现，但其抗菌潜力从未被探索。通过ADAPTABLE服务器预测，研究人员发现QBP1序列与多种抗菌肽(AMPs)高度相似，暗示其可能具备对抗病原体的能力。这一发现意义重大：若QBP1能同时实现神经保护和抗菌功能，将规避现有疗法的感染风险，并为开发跨领域治疗策略提供模板。

关键技术方法
研究结合生物信息学预测（ADAPTABLE服务器）、固态核磁共振(ssNMR)和分子动力学(MD)模拟分析QBP1与微生物膜的相互作用；通过微生物学实验验证其对8种病原体（包括革兰氏阳性/阴性菌和真菌）的抑制效果；采用原代人类细胞评估毒性。

研究结果

1. 序列-性质比对提示QBP1的抗菌活性
ADAPTABLE分析显示QBP1(WKWWPGIF)与55%相似度的AMP家族共享抗菌/抗真菌功能，尤其与靶向金黄色葡萄球菌(S. aureus)和铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)的肽段同源。

2. 实验验证抗菌谱
QBP1对蜡样芽孢杆菌(B. cereus)、表皮葡萄球菌(S. epidermidis)、粪肠球菌(E. faecalis)和大肠杆菌(E. coli)等均表现出显著抑制，且对白色念珠菌(Candida albicans)等真菌有效。

3. 膜破坏机制解析
MD模拟揭示QBP1通过第2位赖氨酸(K²)与微生物膜磷脂（如磷脂酰甘油PG、心磷脂CL）特异性结合，形成聚集体破坏膜完整性。固态NMR进一步证实其与细菌/真菌模型膜中磷脂酰乙醇胺(PE)的相互作用。

4. 安全性验证
高浓度QBP1对原代人类脑周细胞(HBPs)无毒性，表明其治疗窗口较宽。

结论与展望
该研究首次揭示QBP1的双重功能：既抑制神经退行性疾病相关蛋白聚集，又通过膜破坏机制广谱抗菌。其作用依赖于K²介导的磷脂靶向性，这一发现为设计兼具神经保护和抗感染功能的“双效肽”提供了原子级模板。未来，结合血脑屏障(BBB)穿透技术（如细胞穿膜肽CPPs），QBP1或可应用于脑部感染合并神经退行性变的治疗，尤其针对阿尔茨海默病中可能伴随的病原体侵袭（如单纯疱疹病毒HSV）。研究亦提出警示：单纯抑制淀粉样蛋白可能加剧感染风险，而QBP1的“替代疗法”或能规避这一副作用。