PIGU过表达通过调控糖酵解途径促进肝细胞癌发展的潜在分子机制研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)中糖酵解异常激活的临床难题，首次通过整合多组学数据(3773例bulk RNA、234例IHC/蛋白质组、22,861个单细胞)系统揭示了PIGU在HCC中的过表达特征。研究人员采用CRISPR基因编辑、scMetabolism代谢分析等前沿技术，发现PIGU通过调控葡萄糖→G6P和3PD→丙酮酸的代谢转化促进糖酵解，并影响细胞周期进程。该研究为HCC的精准治疗提供了新靶点，发表于《Gene》杂志。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球高发的恶性肿瘤，其治疗面临重大挑战。尽管手术切除和局部消融等技术不断进步，但患者5年生存率仍不理想，这主要归因于HCC早期症状隐匿且代谢异常复杂。其中，糖酵解异常激活作为HCC的显著特征，不仅为癌细胞快速增殖提供能量，还通过创造酸性微环境促进免疫逃逸。然而，目前对糖酵解调控网络的关键分子机制仍不明确，特别是糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶(GPI-T)复合物成员PIGU的代谢调控功能尚未阐明。

为解决这一科学问题，广西医科大学第一附属医院的研究团队开展了系统性研究。通过整合31个平台的3773例bulk RNA数据、234例免疫组化/蛋白质组样本和22,861个单细胞转录组数据，首次在多层次证实PIGU在HCC中的过表达特征。研究采用CRISPR/Cas9基因敲除技术构建细胞模型，结合scMetabolism和scFEA等单细胞代谢分析工具，深入探索了PIGU的分子机制。

研究结果显示：在表达特征方面，PIGU mRNA在3773例HCC组织中的标准化均数差(SMD)达0.96，蛋白表达SMD更高达2.29，单细胞水平在恶性肝细胞中表达最显著。功能实验证实，敲除PIGU可显著抑制SMMC-7721和Huh7细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并诱导细胞周期阻滞在S期。

机制研究发现：PIGU通过调控糖酵解关键步骤促进肿瘤进展。单细胞代谢分析(scFEA)显示，高表达PIGU的细胞中葡萄糖→G6P和3-磷酸甘油酸(3PD)→丙酮酸的转化活性显著增强(Cohen's d>0.8)。KEGG富集分析揭示PIGU相关基因显著富集于糖酵解/糖异生、丙酮酸代谢等通路。此外，CellChat分析发现PIGU高表达组与髓系细胞存在显著的MK通路交互，该通路已知参与糖代谢调控。

讨论部分指出，这是首个阐明PIGU调控HCC糖酵解分子机制的突破性研究。PIGU作为GPI-T复合物的核心组分，其过表达可能通过双重机制促进HCC发展：一方面直接加速糖酵解代谢流，促进能量供应；另一方面通过影响细胞周期检查点推动肿瘤增殖。特别值得注意的是，研究发现PIGU特异性调控糖酵解早期(葡萄糖磷酸化)和晚期(丙酮酸生成)两个限速步骤，这为开发靶向代谢的精准治疗方案提供了新思路。

该研究的创新价值在于：首次建立PIGU-糖酵解-细胞周期的调控网络，填补了GPI-T复合物代谢功能的认知空白；开发了基于单细胞代谢组学的转化研究范式；提出的"代谢限速步骤靶向"策略为HCC治疗开辟了新途径。未来研究可进一步探索PIGU与MK通路协同调控糖酵解的具体机制，以及其作为生物标志物在临床中的应用潜力。