主动脉瓣疾病中性别特异性脂质组学特征揭示纤维钙化进展差异

为解决纤维钙化主动脉瓣疾病（FCAVD）的病理机制和性别差异问题，研究人员通过深度定量脂质组学分析了人类三叶和双叶主动脉瓣的代谢轨迹，揭示了疾病进展中依赖阶段的脂质变化及显著的性别差异。研究发现女性患者鞘脂（如鞘磷脂SM和神经酰胺Cer）积累更显著，而男性患者则以甘油三酯（TG）代谢为主。该研究为FCAVD的性别特异性治疗策略提供了分子基础，并首次公开了人类主动脉瓣脂质组学数据。

　　

主动脉瓣狭窄（AS）是老年人最常见的心脏瓣膜疾病，其病理特征为瓣叶纤维化和钙化，最终导致心力衰竭。尽管血脂异常被认为是纤维钙化主动脉瓣疾病（FCAVD）的重要驱动因素，但瓣膜组织脂质代谢的具体变化及其性别差异仍不清楚。目前，手术置换或经导管植入是唯一治疗手段，缺乏有效药物干预方案。此外，女性患者通常表现为更严重的纤维化，而男性则以钙化为主，这种差异的分子机制尚未阐明。

为解决这些问题，德国莱比锡大学等机构的研究团队通过深度定量脂质组学，首次系统描绘了人类主动脉瓣（AV）在轻度病变、纤维化和钙化阶段的脂质代谢图谱，揭示了性别特异性脂质重塑规律。相关成果发表于《Nature Communications》。

研究团队采用液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术对55例接受瓣膜置换术患者的组织样本（包括三叶瓣TAV和双叶瓣BAV）进行分析，结合免疫组化和分子影像学验证病理分期。通过统一流形逼近与投影（UMAP）算法比较不同组织脂质组特征，并利用高斯混合模型聚类分析疾病进展中的脂质变化趋势。

参考脂质组揭示人类主动脉瓣的脂质构成
研究发现轻度病变TAV的脂质组与血浆脂质组高度相似，主要富集胆固醇酯（CE）和低密度脂蛋白（LDL）相关脂质，其中CE 18:2含量最高。拓扑分析显示，TAV中鞘脂（SP）具有独特的神经酰胺（Cer）多样性，以含超长链脂肪酸（VLCFA）的Cer为主，提示局部鞘脂代谢活跃。

脂蛋白浸润与代谢转化驱动FCAVD进展
纤维化和钙化阶段总脂质含量分别增加2.3倍和2倍，CE和游离胆固醇贡献最大。脂蛋白磷脂酶A₂（LpPLA₂）介导的磷脂酰胆碱（PC）向溶血磷脂酰胆碱（LPC）转化，以及鞘磷脂酶（SMase）介导的鞘磷脂（SM）向Cer的转化，形成恶性循环促进脂质沉积。值得注意的是，传统提取方法未能检测到溶血磷脂酸（LPA），仅通过酸化提取发现钙化组织中LPA 16:0轻微升高。

外在和内在脂质特征解析
通过趋势分析发现：1）外在途径（脂蛋白浸润）表现为CE和SM在纤维化阶段显著积累；2）内在途径（瓣膜自身重塑）显示纤维化阶段膜磷脂（如醚连接磷脂醚PE）增加，而钙化阶段线粒体心磷脂（CL）和磷脂酰丝氨酸（PS）大量丢失，提示细胞死亡和钙化核位点形成。

性别特异性脂质重塑规律
男性轻度病变TAV脂质负荷更高（16.5 vs 12.6 nmol/mg），但女性在疾病进展中脂质积累更显著（纤维化阶段CE增加4倍）。女性钙化TAV富含VLCFA-Cer和双氢Cer（dhCer），表明局部鞘脂合成活跃；男性则以多不饱和脂肪酸（PUFA）TG为主。这种差异与临床表型一致：女性倾向纤维化，男性偏向钙化。

BAV与TAV的脂质差异
BAV脂质特征更接近女性TAV，早期即出现VLCFA-SP富集，但缺乏性别差异，可能与BAV患者更早发病的病理机制相关。

该研究首次建立人类主动脉瓣脂质组学图谱，揭示Cer积累是女性纤维化表型的关键分子标志，而TG代谢可能驱动男性钙化进展。这些发现为开发性别特异性治疗策略（如靶向Cer合成酶CerS2）提供了理论依据。研究还强调肝脏-瓣膜鞘脂代谢轴的重要性，提示循环Cer可能作为FCAVD的生物标志物。数据已公开于代谢组学工作台（ST003364），为后续研究奠定基础。

局限性在于样本量较小（n=55），需更大队列验证。未来研究可探索Cer-TGF-β信号轴在性别差异中的作用，以及PS缺失与钙化的因果关系。这项研究为理解FCAVD的分子机制开辟了新视角，凸显了在心血管研究中纳入性别因素的必要性。