5-HT1B受体介导的血管微环境神经调控在果蝇免疫应激造血中的关键作用

本研究揭示了果蝇淋巴腺在应对寄生蜂侵袭时，5-HT1B受体通过血管微环境整合神经元信息调控免疫应激造血的分子机制。研究人员发现神经元释放的5-羟色胺（5-HT）激活主动脉细胞中的5-HT1B受体，通过JAK/STAT通路抑制基质金属蛋白酶活性，防止淋巴腺过早破裂，确保足够数量的片状细胞（lamellocyte）释放以完成寄生卵包囊。该发现为理解神经-血管-免疫三方对话提供了新视角，对哺乳动物骨髓造血微环境研究具有启示意义。

　　

在生物体应对病原体侵袭的过程中，造血系统的快速响应能力直接决定生存结局。果蝇作为经典模式生物，其淋巴腺（lymph gland）与哺乳动物骨髓具有高度保守的造血调控机制。尽管已知交感神经能调节哺乳动物造血，但神经递质5-羟色胺（5-HT）在骨髓中的作用仍属空白。更关键的是，当遭遇寄生蜂产卵这类典型免疫应激时，果蝇如何通过神经-血管对话精确控制造血器官的时空动态变化，始终是未解之谜。

中国科学院的研究团队通过遗传学、细胞生物学和分子生物学手段，首次阐明5-HT1B受体介导的血管微环境神经调控在果蝇免疫应激造血中的核心作用。研究采用组织特异性基因敲降（RNAi）、GRASP突触标记、原位酶谱分析等技术，结合单细胞转录组数据，系统解析了从神经元激活到最终免疫效应产生的完整信号通路。

5-HT1B在心脏细胞中表达并调控淋巴腺分散和寄生蜂卵包囊
研究发现5-HT1B受体特异表达于淋巴腺前叶毗邻的主动脉细胞，且在寄生刺激后表达范围扩大。通过心脏特异性驱动基因Hand△-Gal4敲降5-HT1B，导致寄生蜂卵包囊成功率从对照组的80%骤降至40%，同时淋巴腺破裂时间提前10小时。使用76E11-Gal4等主动脉特异性驱动子验证，确认该表型源于前主动脉细胞功能缺陷。

防御寄生蜂侵袭需要神经元源性5-HT
免疫染色显示分泌5-HT的神经元轴突（Neuronsaorta）通过Fas2阳性纤维与主动脉形成突触连接。GRASP实验和Bruchpilot（Brp）突触标记证实这些接触具有功能性。当用Gyc89Da-Gal4等神经元驱动子敲限速酶色氨酸羟化酶（Trh）时，重现了5-HT1B敲降的表型。通过表达内向整流钾通道Irk2或敲降CaMKII抑制神经元电活动，同样破坏免疫应答，证实神经电信号传导的必要性。

5-HT信号调控循环片状细胞数量
虽然5-HT1B敲降不影响淋巴腺内片状细胞分化指数，但流式分析显示破裂时释放的片状细胞比例减少50%。这表明血管微环境的神经调控不直接干预造血分化，而是通过控制器官完整性来确保效应细胞的足量释放。

5-HT信号防止淋巴腺细胞外基质降解
免疫荧光显示寄生刺激6小时后，5-HT1B或Trh敲降导致基底膜蛋白Trol和Laminin显著减少。原位酶谱实验发现基质金属蛋白酶活性异常升高，而表达金属蛋白酶抑制剂Timp可部分挽救表型。这揭示5-HT信号通过抑制蛋白酶活性维持ECM稳定性。

JAK/STAT通路在5-HT1B下游发挥作用
10xStat92E-GFP报告系统显示寄生后主动脉细胞JAK/STAT通路激活依赖于5-HT1B。心脏特异性敲降JAK激酶hop重现5-HT1B缺陷表型，而表达持续激活型hopTum则能部分回救。该通路通过非细胞自主方式调控淋巴腺ECM重塑，构成神经-血管-免疫三方对话的核心枢纽。

这项发表于《Nature Communications》的研究首次建立"神经元-5-HT-血管微环境-JAK/STAT-ECM"的级联调控模型，揭示神经信号通过血管壁龛细胞非自主性调控造血器官完整性的新范式。其重要意义在于：①为理解神经-免疫交叉对话提供保守机制框架；②阐明ECM动态重塑的精确时空调控原理；③提示哺乳动物骨髓中可能存在类似的5-HT-JAK/STAT-ECM调控轴，为血液疾病治疗提供新靶点。研究采用的果蝇遗传学范式，特别是GRASP突触示踪和原位酶谱技术，为微环境研究建立了方法学模板。未来探索将聚焦于鉴定特定的5-HT能神经元亚群，并解析其如何整合寄生蜂侵袭的机械感受信号。