葡萄糖限制通过改变内质网-线粒体钙转移诱导线粒体DNA缺失神经元退化

为解决线粒体DNA(mtDNA)缺失与癫痫及神经退行性疾病的关联机制问题，研究人员通过HSV-1蛋白UL12.5构建脑部mtDNA缺失小鼠模型，发现其呈现海马区异常脑电(EEG)的癫痫表型。研究揭示葡萄糖限制(GR)会通过增加线粒体-内质网(ER)接触导致钙超载，加速mtDNA缺失神经元退化，而IP3R抑制剂2-APB可阻断此过程。该研究首次建立线粒体癫痫模型，为临床干预提供新见解。

　　

当线粒体DNA(mtDNA)发生突变或缺失时，常会引发癫痫和神经退行性疾病。为了探究其中机制，研究者们脑洞大开——利用单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的UL12.5蛋白，在小鼠大脑中人为制造mtDNA缺失。这些"缺料"的小鼠果然出现异常脑电图(EEG)，海马区神经元也变得异常兴奋，活脱脱一个癫痫模型。

有趣的是，虽然热量限制(CR)和葡萄糖限制(GR)本是抗癫痫的"明星疗法"，但用在mtDNA缺失的rho^-神经元上却适得其反。这些神经元在GR条件下纷纷"罢工"退化，原来是因为mtDNA缺失导致线粒体和内质网(ER)的"约会"过于频繁，使得钙离子在GR刺激下大量涌入线粒体。

更令人惊讶的是，这些rho^-神经元的线粒体既没有"乱跑"(运动正常)，也没有"断电"(膜电位稳定)，唯独对钙离子调控"失了智"。在UL12.5小鼠中，禁食引发的GR不仅让小鼠运动失调，还让癫痫症状雪上加霜。好在科学家们找到了"救星"——IP3R抑制剂2-APB，它能像"门神"一样阻断钙离子通道，挽救这些濒危神经元。

这项研究不仅首次建立了线粒体癫痫的动物和细胞模型，更给临床敲响警钟：对于mtDNA缺失的患者，GR疗法可能会变成"甜蜜的毒药"。