MR-Horse方法在疾病进展全基因组关联研究中降低选择偏倚的应用

基因组关联研究(GWAS)中疾病进展分析常因病例选择导致碰撞偏倚。本研究创新性应用MR-Horse贝叶斯方法，通过模拟和慢性肾病(CKD)实证数据验证，证明该方法能有效校正遗传相关性引起的偏倚，保留真实效应位点(如UMOD)，消除虚假关联(如GATM)。成果发表于《European Journal of Human Genetics》，为复杂疾病遗传架构解析提供稳健工具。

　　

在探索疾病进展的遗传机制时，科学家们面临一个棘手难题：全基因组关联研究(GWAS)中因必须选择已患病个体进行分析，会引入"碰撞偏倚"——就像通过筛子筛选石子时，筛孔形状会意外改变石子特性。这种现象尤其影响慢性肾病(CKD)等疾病研究，其中基线肾功能(eGFR)与肾功能下降速度(eGFR斜率)的遗传效应可能相互纠缠。传统校正方法如Dudbridge法和Slope-Hunter法，要么假设遗传效应完全不相关(违背生物学常识)，要么依赖"零模态残差假设"(常不成立)，导致在遗传相关性显著时反而放大偏倚。

牛津大学的研究团队独辟蹊径，将原本用于孟德尔随机化(MR)的MR-Horse方法改造为GWAS偏倚校正工具。这项发表于《European Journal of Human Genetics》的研究，通过模拟10,000人2000个SNP的遗传数据，设置不同遗传相关性(ρ从-0.8到0.8)，系统比较了传统方法与新方法的性能。实证部分则应用CKDGen联盟的eGFR和eGFR斜率GWAS数据，重点验证了已知可能存伪的GATM、CPS1等位点与真实效应的UMOD位点。

研究采用三大关键技术：1)基于Hardy-Weinberg平衡的遗传模拟框架，模拟不同效应类型 SNP(G₀无效应、G_I仅影响发病率、G_P仅影响进展、G_IP双重效应)；2)MR-Horse贝叶斯模型，使用马蹄先验(horseshoe prior)处理局部(φ_i)和全局(τ)收缩参数；3)PLINK clump算法筛选独立SNP(r²<0.001)，确保分析变量独立性。

模拟研究结果显示：当遗传效应正相关(ρ=0.8)时，未校正分析的G_I变异假阳性率高达15%，而MR-Horse方法控制在5%以下。虽然统计功效略有下降(检测0.5%表型方差变异的功率约85%)，但该方法在ρ全范围内保持稳定表现，而Dudbridge法在ρ>0.5时偏倚反增200%。

CKDGen数据分析验证了方法的实用性：在基线eGFR调整的GWAS中，肌酐代谢相关GATM位点(β=0.029 mL/min/年)经MR-Horse校正后效应消失(95%可信区间[-0.001,0.010])，而真实效应位点UMOD(rs77924615)仍保持显著(校正后β=0.067 mL/min/年)。敏感性分析证实，即使错误指定先验分布(如假设遗传效应负相关)，核心结论依然稳健。

这项研究的突破性在于：首次将MR-Horse的收缩先验优势引入GWAS偏倚校正，通过贝叶斯框架自然处理遗传相关性，无需预设效应分布。作者特别指出，该方法在"遗传效应与混杂效应同向"时优势最大——这正是CKD等复杂疾病的典型特征。讨论部分强调三个关键应用场景：1)药物靶点验证时区分真实进展效应与基线混杂；2)构建多基因风险评分(PRS)时净化噪声信号；3)为非遗传流行病学研究提供偏倚校正系数b的估计。

局限性方面，计算复杂度限制其全基因组应用，需预先筛选F统计量>15的强效SNP；对二分类结局(如终末期肾病)可能存在OR塌陷。未来方向包括开发更高效算法，以及探索非线性效应建模。这项方法论创新为"后GWAS时代"的疾病异质性研究提供了可靠工具，其开源代码发布将加速在癌症转移、阿尔茨海默病等领域的应用。