成人烟雾病中沿血管周围间隙的类淋巴系统功能障碍：系统评价与荟萃分析

本研究针对烟雾病（MMD）患者类淋巴系统（glymphatic system）功能障碍这一新兴研究领域，通过系统评价和荟萃分析评估了DTI-ALPS（沿血管周围空间的扩散张量成像分析）作为生物标志物的潜力。研究人员整合了4项研究共172例MMD患者和104例健康对照的数据，发现MMD患者的DTI-ALPS指数显著降低（Cohen's d=?0.38），提示类淋巴功能受损。该研究为理解MMD的病理机制提供了新视角，并为开发非侵入性诊断工具奠定基础。

　　

烟雾病（Moyamoya Disease, MMD）是一种罕见的慢性脑血管疾病，特征性表现为颈内动脉末端进行性狭窄或闭塞，导致脑血流减少。这种血管病变会引发脆弱的侧支血管形成，在血管造影上呈现"烟雾状"外观，因此得名。尽管MMD的确切病因尚不清楚，但遗传易感性和免疫系统参与被认为是潜在因素。临床上，MMD表现为短暂性脑缺血发作、卒中、头痛和认知障碍等多种症状，由于其罕见性和临床表现的多样性，诊断颇具挑战性。

近年来，研究人员对MMD的认识已超越其血管病理学范畴，开始关注类淋巴系统（glymphatic system）在疾病过程中的潜在作用。类淋巴系统是大脑中关键的废物清除通路，通过血管周围间隙（PVS）促进脑脊液（CSF）循环。该系统功能障碍会损害代谢废物和毒性物质的清除，导致神经元损伤和认知功能下降。在MMD中，血流动力学紊乱、慢性脑缺血和血脑屏障功能障碍等因素都可能影响类淋巴系统功能。

为了评估MMD患者的类淋巴系统功能障碍，一种相对新颖的神经影像技术——沿血管周围空间的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）应运而生。DTI-ALPS利用扩散张量成像原理测量沿PVS的水扩散率，为了解CSF流动和废物清除效率提供了新视角。这项技术涉及通过MRI获取扩散数据，预处理以减少伪影，重建扩散张量，并沿特定轴提取扩散系数。研究兴趣区域被定义为脑室周围白质内，重点关注深部PVS，其计算为沿PVS方向的平均扩散率与沿白质纤维方向的平均扩散率之比。较低的DTI-ALPS指数表明沿PVS的水扩散率降低，提示类淋巴活动受损，这与多种神经系统疾病（包括MMD）的认知功能障碍有关。

为了系统评估现有文献，研究人员开展了一项系统评价和荟萃分析，旨在综合评估成人MMD患者的类淋巴系统功能障碍，特别关注DTI-ALPS作为潜在生物标志物的作用。该研究严格遵循PRISMA 2020指南，检索了从建库至2025年1月15日的PubMed、Web of Science、Scopus和Embase数据库。研究采用PECO框架建立纳入排除标准，最终纳入4项研究，共172例MMD患者和104例健康对照。

主要技术方法包括：系统检索多个数据库获取相关文献；使用随机效应模型进行荟萃分析（标准化均数差）；通过敏感性分析、Trim-and-Fill调整和风险偏倚评估验证结果稳健性；采用漏斗图不对称性、Egger回归和Begg秩相关检验评估发表偏倚；使用Newcastle-Ottawa量表（NOS）进行质量评价。

研究结果显示：

1. 概述主要发现：纳入的4项研究均使用3T MRI，采用不同的线圈配置（8、32和48通道），b值范围为1000-2850 s/mm²，扩散方向30-60个。神经心理学评估包括简易精神状态检查（MMSE）和连线测试（TMT）等。DTI-ALPS指数显示MMD患者的类淋巴功能受损，其值持续低于健康对照。

2. 荟萃分析：汇总分析显示，与健康对照相比，MMD患者的DTI-ALPS指数显著降低（Cohen's d=?0.38，95%CI：?0.68至?0.09；p=0.01），表明类淋巴功能受损。研究间异质性低（I²=26.13%），发表偏倚评估证实了结果的稳健性。

3. 发表偏倚和风险偏倚评估：漏斗图视觉检查、Egger检验和Begg检验显示无明显发表偏倚。三项研究NOS评分为7分（满分9分），提示低风险偏倚；一项研究评分为6分，提示高风险偏倚。

4. 敏感性和Trim-and-Fill分析：留一法敏感性分析显示，排除大多数研究后结果保持稳定，但排除Hara等（2024）的研究会使结果失去统计学意义。Trim-and-Fill分析调整后，效应量增大（Cohen's d=?0.45），提示可能存在未发表的阴性结果。

讨论部分指出，这项荟萃分析表明MMD患者的DTI-ALPS指数显著降低，这与越来越多的证据一致，表明以慢性脑低灌注和进行性血管狭窄为特征的MMD会破坏类淋巴系统。该系统在大脑废物清除和整体脑健康中起关键作用。观察到的功能降低也与先前研究表明的各种神经系统疾病（包括阿尔茨海默病、脑小血管病、帕金森病等）的类淋巴系统损伤一致。

研究还探讨了可能的机制：MMD中的血流动力学改变可能破坏CSF的正常脉动流动，阻碍类淋巴清除；慢性缺血（MMD的标志）可能导致白质损伤和PVS扩大，进一步损害类淋巴功能；血脑屏障的改变可能干扰类淋巴活动。此外，类淋巴功能障碍可能导致β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的积累，这些蛋白与阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关。

然而，研究也存在一些局限性：所有纳入研究均来自亚洲国家（日本和中国），可能限制结果的普遍性；DTI-ALPS作为类淋巴流动的间接指标，其解释可能受到白质微观结构和部分容积效应的影响；纳入研究数量较少，发表偏倚检验效能不足。

结论部分强调，这项荟萃分析揭示了MMD患者DTI-ALPS指数的显著降低，表明类淋巴功能受损。这一发现凸显了DTI-ALPS作为非侵入性生物标志物的潜力，可增进对MMD病理生理学的理解，促进早期诊断，并支持靶向治疗干预的开发。未来研究应结合其他技术（如对比增强MRI、三组分体素内不相干运动成像等）来克服当前方法的局限性，并在不同地理和种族群体中验证这些发现。

该研究发表在《Heliyon》杂志上，为理解MMD的复杂机制提供了新视角，并为开发新的诊断和治疗策略奠定了基础。随着对类淋巴系统在神经系统疾病中作用的深入认识，DTI-ALPS等非侵入性成像技术有望在临床实践和研究中发挥越来越重要的作用。