钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂达格列净逆转创伤后应激障碍小鼠模型抑郁样行为的作用及机制研究

推荐：本研究针对创伤后应激障碍(PTSD)现有治疗药物(如SSRIs)疗效有限且副作用显著的问题，探索SGLT2抑制剂达格列净(DAPA)对单次延长应激(SPS)模型小鼠抑郁样行为的干预效果。结果显示DAPA(1 mg/kg)可显著改善SPS诱导的强迫游泳和悬尾测试中的行为异常，并逆转前额叶皮层Crh、Bax、Il1b基因表达及血清皮质酮(CS)水平升高，为PTSD治疗提供了新型潜在靶点。

　　

创伤后应激障碍(PTSD)是一种由严重创伤事件引发的精神疾病，全球约20%的创伤暴露者会患病。现有主流药物如苯二氮?类和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)仅能缓解症状，且存在明显副作用。更棘手的是，这些药物无法干预PTSD的核心病理机制，包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴失调、神经炎症和神经元凋亡等过程。近年来，原本用于糖尿病治疗的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂展现出神经保护潜力，但其在PTSD中的应用尚未探索。约旦Yarmouk大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次揭示了SGLT2抑制剂达格列净(DAPA)通过多靶点调控改善PTSD相关抑郁样行为的创新发现。

研究采用单次延长应激(SPS)模型模拟人类PTSD，通过序贯施加2小时束缚、20分钟强迫游泳和乙醚麻醉等复合应激建立小鼠模型。关键技术包括：1) 行为学评估(强迫游泳测试FST和悬尾测试TST)；2) 前额叶皮层基因表达分析(qPCR检测Crh、Bax、Il1b、Bdnf)；3) 血清皮质酮(CS)ELISA检测；4) 实验设计采用四组对照(对照组、SPS组、DAPA组、SPS+DAPA组)。

3.1 行为学结果
SPS处理显著增加小鼠在FST和TST中的不动时间，而DAPA治疗完全逆转这种抑郁样行为。值得注意的是，单独使用DAPA对正常小鼠行为无影响，说明其作用具有应激状态特异性。

3.2 体重变化
SPS导致体重下降，这与临床PTSD患者的代谢紊乱特征一致。DAPA治疗组出现更显著的体重减轻，这与其已知的降糖药物属性相关，提示代谢调节可能参与其作用机制。

3.3 前额叶皮层mRNA表达
分子水平上，SPS显著上调促凋亡因子Bax和炎症因子Il1b的表达，同时激活HPA轴关键介质Crh。DAPA能选择性逆转这些病理改变：使Bax恢复至基线水平，抑制Il1b过度表达，并下调Crh基因转录。但意外的是，虽然SPS降低神经营养因子Bdnf表达，DAPA却进一步加剧这种下降，提示其抗抑郁作用可能不依赖BDNF通路。

3.4 血清皮质酮水平
SPS引发血清CS水平显著升高，而DAPA治疗使其恢复正常，这与Crh表达变化模式一致，证实DAPA能有效调控HPA轴过度激活。

讨论部分深入阐释了这些发现的科学价值。在机制层面，DAPA展现三重保护作用：1) 通过下调Crh和CS纠正HPA轴功能紊乱；2) 抑制Bax介导的神经元凋亡；3) 减轻Il1b驱动的神经炎症。这种多靶点特性使其区别于传统抗抑郁药。特别重要的是，虽然BDNF通常被认为是抗抑郁治疗的关键介质，但本研究揭示DAPA可能通过BDNF非依赖途径发挥作用，为理解抗抑郁机制提供了新视角。

该研究的临床转化意义显著。作为已获批的降糖药，DAPA具有已知的安全性数据，可加速其用于PTSD治疗的临床探索。同时，体重减轻的副作用在合并代谢异常的PTSD患者中可能转化为治疗优势。未来研究需拓展至更多脑区(如海马、杏仁核)分析，并探索SGLT2在CNS中的精确作用位点。这项开创性工作不仅为PTSD提供了潜在新疗法，也为理解精神疾病与代谢紊乱的共病机制提供了重要线索。