TBX21通过SIRT1-WDR5-H3K4me3轴调控脑出血后神经炎症的作用机制及治疗潜力

本研究针对脑出血(ICH)后神经炎症加剧继发性脑损伤(SBI)的关键问题，通过构建体外OGD模型和体内ICH大鼠模型，揭示TBX21通过抑制SIRT1表达激活WDR5-H3K4me3表观遗传轴驱动神经炎症的分子机制。研究发现TBX21敲除可显著降低促炎因子(IL-1β/IL-6/TNF-α)释放，恢复抗氧化酶(SOD/GSH-Px)活性，并通过上调SIRT1抑制H3K4me3修饰改善血脑屏障完整性。该研究为ICH后神经炎症的靶向治疗提供了新策略。

　　

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)是致死致残率极高的脑血管疾病，其病理过程包含原发性损伤和继发性脑损伤(Secondary brain injury, SBI)两个阶段。尽管手术清除血肿能缓解原发性损伤，但SBI导致的神经功能恶化仍缺乏有效干预手段。其中，神经炎症作为SBI的核心驱动因素，涉及小胶质细胞异常活化、促炎因子风暴和血脑屏障破坏等复杂机制。近年研究发现，表观遗传修饰在神经炎症中起关键作用，但具体调控网络尚未阐明。

针对这一科学难题，中南大学湘雅二医院的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表重要成果，首次揭示T-box转录因子21(TBX21)通过SIRT1-WDR5-H3K4me3轴调控ICH后神经炎症的新机制。研究创新性地发现TBX21可直接结合SIRT1启动子抑制其转录，进而解除对WDR5-H3K4me3表观遗传轴的抑制作用，最终导致促炎基因(COX2/iNOS)过度表达。这一发现不仅深化了对ICH后神经炎症的认识，还为开发靶向表观遗传的干预策略提供了理论依据。

研究采用多维度技术路线：通过氧糖剥夺(Oxygen-glucose deprivation, OGD)处理的BV2小胶质细胞模型模拟神经炎症；建立自体血注射诱导的ICH大鼠模型；运用染色质免疫共沉淀(ChIP)验证TBX21与SIRT1启动子的直接结合；结合qRT-PCR和Western blot分析关键分子表达；采用改良神经功能缺损评分(mNSS)评估行为学改变。

3.1 TBX21敲除缓解OGD诱导的神经炎症
研究发现OGD处理显著上调BV2细胞中TBX21表达，伴随IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高。通过shRNA敲除TBX21后，促炎因子释放明显减少，证实TBX21在神经炎症中的促进作用。

3.2 TBX21通过结合SIRT1启动子抑制其表达
生物信息学预测结合ChIP-qPCR实验证实，TBX21可直接结合SIRT1启动子区域。在OGD模型中，TBX21敲除能逆转SIRT1的表达抑制，揭示二者间的直接调控关系。

3.3 SIRT1过表达通过抑制WDR5-H3K4me3轴减轻炎症
SIRT1过表达显著降低WDR5及其介导的H3K4me3组蛋白修饰水平，同时抑制COX2和iNOS表达。生化检测显示该处理还降低MDA含量并恢复SOD和GSH-Px活性，证实SIRT1具有抗氧化和抗炎双重作用。

3.4 TBX21-SIRT1-WDR5信号轴的机制验证
共转染实验表明，SIRT1敲除可抵消TBX21敲除对WDR5-H3K4me3轴的抑制作用，重新激活炎症反应，证明SIRT1是该通路的核心效应分子。

3.5-3.6 动物模型验证治疗潜力
在ICH大鼠中，TBX21敲除或SIRT1过表达均能改善神经功能(mNSS评分降低46%)、缩小血肿体积(减少38%)，并恢复紧密连接蛋白(occludin/claudin-3/ZO-1)表达。免疫荧光显示治疗组血脑屏障完整性显著改善。

讨论部分指出，该研究首次将TBX21的功能拓展至先天免疫系统，揭示其通过表观遗传调控小胶质细胞活化的新机制。SIRT1作为"代谢-表观遗传"交叉调控的关键节点，其抑制WDR5-H3K4me3轴的作用为开发神经保护剂提供了新靶点。值得注意的是，WDR5-H3K4me3轴在ICH中的致病作用属首次报道，为理解表观遗传与神经炎症的关系增添了新维度。

研究也存在一定局限：观察时间窗限于72小时内，未涵盖神经炎症全过程；缺乏SIRT1激动剂的药理学验证。未来研究将通过多时间点追踪和单细胞测序深化机制认识，并评估靶向该通路的治疗转化潜力。

该成果不仅为ICH后神经炎症提供了新的诊断标志物(TBX21)，还开创了通过表观遗传编辑干预SBI的治疗新思路。鉴于SIRT1激活剂(如SRT1720)已进入临床试验，本研究具有快速转化的应用前景，对改善ICH患者预后具有重要临床意义。