Nod2缺陷通过性别依赖性方式加剧母体免疫激活后代的 schizophrenia相关异常

本研究针对 schizophrenia（精神分裂症）的复杂病因，探索了遗传因素（Nod2-/-）与环境因素（母体免疫激活MIA）的交互作用。通过 poly(I:C)诱导的MIA模型，发现双重暴露导致子代出现性别特异性的 schizophrenia样行为、肠道屏障损伤及神经免疫异常，揭示了肠道菌群-脑轴在疾病发生中的关键机制，为神经发育障碍的干预提供了新靶点。

　　

精神分裂症作为一种复杂的神经精神疾病，其发病机制一直是医学界的难题。传统研究多聚焦于中枢神经系统，但越来越多的证据表明，肠道微生物组与免疫系统的异常可能扮演着关键角色。尤其引人关注的是，孕期母体感染（即母体免疫激活，MIA）已被确认为精神分裂症的重要环境风险因素，但并非所有暴露于MIA的个体都会发病，这提示遗传背景可能决定了易感性。

在这一背景下，Nod2基因引起了研究者的注意。作为模式识别受体家族成员，Nod2能识别肠道共生菌的胞壁酰二肽（MDP），在维持肠道稳态和免疫平衡中发挥重要作用。有趣的是，人类研究发现精神分裂症患者存在Nod2功能异常，表现为血清MDP水平升高但免疫细胞对MDP的反应性降低。然而，Nod2如何通过gut-brain轴（肠-脑轴）影响神经发育仍是一个未解之谜。

西安交通大学第一附属医院的研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的研究，创新性地将Nod2基因缺陷与MIA这两个风险因素结合起来，建立了一个"双重打击"模型。他们发现，这种双重暴露会以性别依赖的方式加剧子代的精神分裂症样表型，同时伴随着肠道屏障破坏、微生物组紊乱和胎儿脑转录组异常。这一研究不仅揭示了遗传-环境互作的新机制，还为理解精神分裂症的早期起源提供了全新视角。

研究采用了多学科技术方法：通过poly(I:C)诱导建立MIA小鼠模型；利用Nod2^-/-基因敲除鼠研究遗传易感性；采用肠道类器官培养评估肠上皮再生能力；运用16S rRNA测序分析微生物组变化；结合RNA测序解析胎儿脑转录组特征；并通过行为学测试评估子代的精神分裂症样表型。

Maternal and offspring response to poly(I:C)
研究发现，Nod2^-/-孕鼠对poly(I:C)的反应更为剧烈，表现为体重增加更显著。子代中，雄性Nod2^-/-+MIA组表现出最严重的行为异常，包括社交障碍和认知灵活性下降，而雌性受影响较小，显示出明显的性别差异。

Double hits alter offspring gut microbiome networks and mother-to-offspring microbiota transmission
微生物组分析揭示，双重打击显著改变了肠道菌群的生态网络结构。在雄性子代中，Anaerotruncus菌属成为微生物网络的核心节点，而该菌在精神分裂症患者中也常见异常。更重要的是，研究者首次证实MIA导致的母体菌群紊乱可通过垂直传播影响子代，这种菌群"印记"可能是长期行为异常的驱动因素。

Discussion
研究提出了一个创新性假说：Nod2缺陷导致对MDP的识别能力下降，引发肠道屏障功能障碍和低度炎症；当叠加MIA时，这种免疫失衡被进一步放大，通过改变母体-胎儿微生物传递，最终影响神经发育。这一发现将遗传易感性、环境暴露和微生物组三个关键因素有机联系起来。

Conclusions
该研究确立了Nod2-MIA互作在精神分裂症发病中的关键地位，特别是揭示了肠道菌群垂直传播在这一过程中的媒介作用。研究发现，Nod2^-/-雄性子代对MIA最为敏感，这与临床中男性精神分裂症患者更早发病、症状更重的现象高度吻合。从转化医学角度看，研究不仅为精神分裂症的早期预警提供了潜在生物标志物（如特定菌群特征），还提示调节肠道菌群或Nod2信号通路可能成为新的干预策略。

这项研究的突破性在于，它首次在动物模型中完整再现了精神分裂症的"多重打击"发病过程，从分子机制到行为表型建立了清晰的因果关系链。未来研究可在此基础上，进一步探索如何通过靶向gut-brain轴来预防或治疗这类神经发育障碍。