小胶质细胞驱动IRF8上调补体通路在帕金森病中的作用机制研究

帕金森病（PD）的神经炎症机制尚不明确。同济大学团队通过整合转录组测序、CIBERSORT去卷积和机器学习方法，揭示了小胶质细胞中IRF8通过激活补体通路促进PD进展的关键作用。该研究为PD的免疫治疗提供了新靶点，发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二大神经退行性疾病，全球约有1000万患者深受其害。患者大脑黑质区多巴胺能神经元的进行性丢失，导致运动功能障碍和认知衰退。尽管α-突触核蛋白（α-synuclein）异常聚集被认为是PD的重要病理特征，但近年研究发现神经炎症在疾病进程中扮演关键角色。特别是大脑中的免疫哨兵——小胶质细胞（microglia）的异常激活，可能通过释放炎症因子加剧神经元损伤。然而，驱动小胶质细胞功能紊乱的核心转录调控机制仍不清楚，这成为制约PD靶向治疗发展的瓶颈。

针对这一科学难题，同济大学的研究团队在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》发表了一项突破性研究。该团队创新性地结合多组学分析和实验验证，首次揭示了干扰素调节因子8（IRF8）通过调控补体通路（complement pathway）主导小胶质细胞功能失调的分子机制。

研究采用三大关键技术：1）整合GEO数据库中46例PD患者和25例对照的黑质区转录组数据，通过CIBERSORT算法进行细胞类型比例解析；2）运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）和机器学习筛选关键基因；3）利用α-突触核蛋白预形成纤维（PFFs）小鼠模型和原代小胶质细胞培养，结合siRNA干扰和RNA-seq验证靶基因功能。

【GEO数据整合】
研究团队从GEO数据库筛选GPL570平台的3个黑质区转录组数据集，通过效应量计算确保统计效力。样本量设计充分考虑了PD异质性特征，为后续分析奠定数据基础。

【细胞比例变化】
CIBERSORT去卷积分析显示PD组小胶质细胞比例显著增加（p<0.05），同时伴随星形胶质细胞和内皮细胞比例改变。这一发现印证了神经炎症在PD病理中的核心地位。

【IRF8的核心作用】
通过WGCNA和机器学习交叉分析，IRF8被鉴定为与小胶质细胞关联最强的枢纽基因。实验验证显示：PFFs处理使原代小胶质细胞IRF8表达上调2.3倍（p<0.01），PD小鼠黑质区IRF8⁺小胶质细胞比例增加至对照组的1.8倍。

【补体通路激活机制】
siRNA沉默IRF8后，RNA-seq显示补体通路相关基因（如C1q、C3）表达显著下调。功能实验证实IRF8通过增强小胶质细胞吞噬体（phagosome）形成能力，促进神经元突触修剪。

这项研究首次建立了"IRF8-补体通路-小胶质细胞激活"的PD发病新机制：α-synuclein异常聚集触发小胶质细胞IRF8过表达，进而上调补体级联反应，最终导致过度突触修剪和神经元损伤。该发现不仅解释了PD中神经炎症与神经元丢失的因果关系，更为开发靶向IRF8的免疫调节疗法提供了理论依据。研究采用的"计算生物学-实验验证"整合策略，也为其他复杂疾病的研究提供了方法论参考。

值得注意的是，IRF8作为髓系细胞特异性转录因子，其调控的补体通路可能成为PD生物标志物开发的潜在靶点。未来研究可进一步探索IRF8抑制剂对PD动物模型的行为学改善作用，以及其在其他神经退行性疾病中的普适性机制。这项由中国学者主导的研究，为全球PD精准治疗开辟了新的研究方向。