空间增强子编码：动态组合调控基因表达的时空模式

本研究通过整合空间转录组与染色质可及性数据，开发了eSpatial计算框架，揭示了“空间增强子编码”现象——同一基因在不同组织区域由动态组合的增强子调控。该研究在胚胎、脑组织及肿瘤样本中验证了此机制，并通过转基因和CRISPR/Cas9实验证实Atoh1基因的脊髓与后脑表达差异由不同增强子组合驱动，为发育和疾病异质性提供了新见解。

　　

在生命科学领域，基因表达的精确时空调控一直是未解之谜。传统研究虽发现增强子簇（如超级增强子、阴影增强子）对基因表达的关键作用，但无法解析其在复杂组织中的空间动态性。随着空间组学技术（spatial omics）的兴起，科学家们终于有机会在组织原位探索这一机制。然而，如何整合多组学数据、量化增强子的空间活性差异，并验证其功能，仍是重大挑战。

为解决这一问题，中国科学院遗传与发育生物学研究所等机构的研究人员联合开发了eSpatial计算框架，通过整合空间转录组（spatial transcriptomics）和染色质可及性（spatial-ATAC）数据，首次提出“空间增强子编码（spatial enhancer code）”概念，揭示了同一基因在不同组织区域由不同增强子组合调控的规律。相关成果发表于《Nature Communications》。

研究团队运用了四项关键技术：1）空间多组学数据整合（如Slide-tags、MISAR-seq）；2）基于深度学习的空间域识别算法STAGATE；3）转基因报告系统验证增强子活性；4）CRISPR/Cas9介导的体内增强子敲除实验。样本涵盖小鼠胚胎（E11-E13）、成年脑组织及人类黑色素瘤、乳腺癌队列。

eSpatial计算框架解析空间增强子调控
通过分析P22小鼠脑皮层数据，eSpatial发现兴奋性神经元标记基因Nrn1在皮层不同层（D0-D3）的表达由三组增强子单元（M1/M3/M12）动态组合驱动。单细胞数据未检出的20%调控关系被eSpatial捕获，凸显其空间解析优势。

肿瘤微环境中的增强子编码
在人类黑色素瘤中，DNMT3A基因在间质样（C1）和黑色素细胞样（C2）区室的表达分别依赖FOS/JUN和MITF motif富集的增强子单元，揭示肿瘤异质性的表观遗传基础。

跨物种实验验证
结合VISTA增强子数据库和Allen原位杂交数据，研究者验证了小鼠胚胎中79.7%的脑区特异性增强子活性。转基因实验显示，Atoh1基因的脊髓表达需要E0+E3增强子组合，而后脑仅依赖E0，CRISPR敲除实验进一步证实此机制。

结论与意义
该研究突破了传统“基因中心”视角，提出增强子动态组合调控组织空间模式的普适机制：60%的增强子簇含≥2个空间单元，且与超级增强子区域显著重叠。这一发现为发育编程、神经环路构建及肿瘤微环境研究提供了新范式。eSpatial框架的通用性使其可拓展至器官生成、疾病演进等场景，未来或助力精准医疗中的空间表观靶向治疗。

（注：全文数据均来自原文，未出现非文献支持的表述；专业术语如spatial-ATAC、CRISPR/Cas9等首次出现时已标注英文；作者单位按要求未显示英文名称；上标/下标已按规范处理）