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为探究维生素 B12（B12）及甲硫氨酸循环（Met-C）跨组织调控机制，研究人员以秀丽隐杆线虫（C. elegans）B12 敏感突变体为模型，发现神经元 Met-C 响应饮食 B12 含量，经 p38MAPK 通路调控肠细胞基因表达、应激耐受、行为及寿命，揭示神经 - 肠信号轴的关键作用。
在生命科学领域，饮食与机体衰老及行为的关联一直是研究热点。维生素 B12（B12）作为人体必需营养素，其缺乏与甲硫氨酸循环（Met-C）基因多态性已被证实与神经和代谢疾病相关，但 Met-C 如何通过跨组织信号调控全身生理过程却知之甚少。秀丽隐杆线虫（C. elegans）作为研究宿主 - 微生物互作的经典模型，其生存高度依赖饮食中的 B12 和细菌代谢产物，为解析这一机制提供了理想工具。
印度国家免疫研究所（BRIC-National Institute of Immunology）的研究团队针对这一科学问题展开研究。他们利用 B12 敏感的线虫突变体 flr-4 (n2259)，结合遗传操作、代谢分析和跨组织信号追踪技术，揭示了一条由神经元 Met-C 驱动的神经 - 肠信号轴，该轴在饮食 B12 响应中调控寿命和行为。相关研究成果发表在《Nature Communications》。
研究中主要采用的关键技术包括：
- 转基因与组织特异性表达技术：通过神经元或肠组织特异性启动子（如 rgef-1、ges-1）驱动基因表达，验证 Met-C 和信号分子的组织特异性功能。
- RNA 干扰（RNAi）技术：在特定组织中敲低基因（如 pmk-1、sek-1），分析 p38MAPK 通路的作用。
- 免疫荧光与显微镜成像：检测血清素水平、TIR-1 蛋白相分离等细胞事件。
- 代谢组学分析：测定线虫体内甲硫氨酸、S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）等代谢物含量。
- 行为学与寿命测定：评估线虫的渗透压应激耐受、食物偏好及寿命变化。
研究结果
1. 神经元 Met-C 是调控表型的核心
通过组织特异性拯救实验发现，仅在神经元中恢复 metr-1（甲硫氨酸合酶）表达可恢复 flr-4 (-) 突变体的细胞保护基因（CyTP）表达、渗透压应激耐受和寿命，而肠组织恢复则无此效果。代谢分析显示，B12 丰富饮食通过 Met-C 增加甲硫氨酸和 SAM 水平，激活神经元血清素合成。
2. 肠内 p38MAPK 通路的激活是关键下游事件
p38MAPK 通路核心组分 PMK-1、SEK-1 的肠特异性敲低会完全抑制 CyTP 表达和寿命延长，而神经元敲低无影响。进一步研究表明，FLR-2-FSHR-1 信号轴通过诱导肠细胞中 TIR-1（哺乳动物 SARM1 同源蛋白）相分离，激活 p38MAPK 通路。
3. 血清素 - 神经肽信号介导神经 - 肠通讯
血清素（5-HT）由 ADF serotonergic 神经元合成，通过结合突触后神经元的 MOD-1 受体，促使其释放神经肽 FLR-2。FLR-2 与肠细胞 FSHR-1 受体结合，触发 TIR-1 寡聚化和 p38MAPK 激活。补充血清素可挽救 metr-1 缺陷突变体的表型，但需依赖 MOD-1 和 FLR-2。
4. 饮食 B12 通过 Met-C 重塑行为偏好
食物选择实验表明，flr-4 (-) 突变体对 B12 丰富的 HT115 细菌表现出显著偏好，这一行为依赖于 ADF 神经元中的 Met-C 和肠内 p38MAPK 通路。突变体中 Met-C - 血清素 - FLR-2 轴的破坏会逆转这一偏好。
结论与讨论
本研究首次揭示了一条保守的神经 - 肠信号轴，其中神经元 Met-C 作为饮食 B12 的传感器，通过血清素 - 神经肽级联激活肠内 p38MAPK 通路，从而协调应激响应、行为和寿命。这一机制不仅解释了 B12 缺乏导致的系统性影响，也为理解宿主 - 微生物互作提供了新视角。
研究发现，FLR-4 激酶通过抑制神经元 Met-C 过度激活和肠内 TIR-1 异常寡聚化，维持对高 B12 饮食的适应性，提示其可能作为代谢稳态的关键调控因子。此外，ADF serotonergic 神经元首次被证明在 B12 感知和行为调控中起核心作用，拓展了化学感觉神经元在代谢调控中的功能认知。
该研究的意义在于：
- 机制创新：阐明了 Met-C 跨组织调控的 “神经元 - 肠” 信号轴，填补了 B12 与衰老关联的机制空白。
- 模型价值：利用线虫模型揭示的保守通路（如 p38MAPK、血清素信号）为高等动物研究提供了理论基础。
- 健康启示：为 B12 相关神经退行性疾病、代谢综合征的防治提供了潜在靶点，如 FLR-2-FSHR-1 轴或可成为干预方向。
尽管研究未完全解析 FLR-4 激酶的底物及哺乳动物中同源通路的保守性，但其建立的跨学科研究框架为深入探索饮食 - 神经 - 代谢互作开辟了新路径。未来研究可进一步聚焦 FLR-4 的分子机制及该信号轴在宿主 - 微生物互作中的普适性，为精准营养和衰老干预提供科学依据。
