基于域分解的基因调控网络马尔可夫状态模型高效构建方法及其在细胞表型转换研究中的应用

研究人员针对高维基因调控网络(GRN)随机动力学建模难题，提出结合Voronoi域分解(DDA)与自适应采样策略的创新算法，成功构建了可量化不确定性的马尔可夫状态模型(MSM)。该研究通过遗传切换开关和巨噬细胞极化模型验证，准确识别了 metastable phenotypes（稳态表型）及其转换模式，为单细胞随机表型转换机制研究提供了高效计算框架。

　　

在生命科学领域，基因表达的随机性如何驱动细胞命运决定始终是核心难题。传统研究面临两大瓶颈：一是化学主方程(CME)因状态空间维度灾难而难以求解；二是表型转换作为rare events（稀有事件）在模拟中难以捕捉。这种现象在巨噬细胞极化、癌症异质性等过程中尤为关键，但现有方法要么局限于低维系统，要么依赖高性能计算设施。

挪威卑尔根大学与德国柏林楚泽研究所的Maryam Yousefian团队在《BMC Bioinformatics》发表研究，开创性地将计算生物学与数值分析相结合。他们开发的域分解算法(DDA)通过Voronoi网格划分状态空间，配合自适应随机模拟算法(SSA)采样，首次在普通工作站实现了高精度MSM构建。该工作不仅破解了"维度诅咒"难题，更通过Dirichlet分布量化了模型不确定性，为理解细胞可塑性提供了新范式。

关键技术包含：1) Voronoi tessellation（非结构化网格划分）；2) Gelman-Rubin收敛准则指导的horizontal/vertical sampling（水平/垂直采样）；3) PCCA+(鲁棒Perron聚类)进行metastable states识别；4) 基于巨噬细胞极化实验数据的双稳态模型验证。所有计算均在单机完成，通过200个采样点即准确重现了STAT1/STAT6调控网络的tri-stable（三稳态）特征。

【Voronoi域分解实现维度突破】
研究团队采用meshless方法，通过随机分布的Voronoi中心点将高维状态空间分解为微状态单元。创新性地引入层次化精修策略：当Gelman-Rubin指标>1.03时，采用k-means对非收敛区域自动细分。在遗传切换开关模型中，仅用60个自适应单元就达到了300×300网格的精度，计算耗时从小时级降至分钟级。

【不确定性量化新标准】
针对传统MSM缺乏误差估计的缺陷，作者开创性地将Dirichlet分布引入转移概率矩阵构建。每个Voronoi单元生成N_r=10组候选行向量，通过最大似然估计获得P_mle^(τ)。结果显示N_vert=500时，第二特征值λ₂的95%置信区间收窄至±0.0003，远超SSA长时模拟的稳定性。

【巨噬细胞极化的动力学解密】
在STAT1/STAT6调控网络验证中，算法成功识别出实验证实的三个metastable phenotypes：M1(STAT1^high/STAT6^low)、M2(STAT1^low/STAT6^high)和静息态。虽然静息态因统计权重仅0.4%难以被SSA捕获，但DDA通过精准定位basins of attraction（吸引盆）揭示了其动力学存在性。

这项研究标志着随机系统建模范式的转变。其创新性体现在：1) 首次将CME的Galerkin离散化与MSM构建结合；2) 开发出可并行化的trivial算法架构；3) 为单细胞RNA测序数据建模提供新工具。作者在讨论中指出，未来与piecewise-deterministic Markov processes(PDMP)的对比研究将更有趣。当前工作已开源代码，为研究干细胞分化、肿瘤微环境等复杂过程开辟了新途径。