TM2D3双等位基因变异导致内质网-线粒体异常相关严重综合征型神经发育障碍

来自Gabillard-Lefort团队的研究人员通过外显子测序发现，TM2D3双等位基因变异可引发以小头畸形、全面发育迟缓和心脏畸形为特征的神经发育综合征。该研究首次明确TM2D3为内质网(ER)定位蛋白，其突变会加剧ER应激反应(ATF4/HSPA5/DDIT3通路异常)，并引发线粒体形态学改变(嵴增宽、ER-线粒体间距增加)及细胞外基质基因表达紊乱，为相关疾病的分子诊断提供了新靶点。

　　

科学家们通过外显子测序技术，在四个无亲缘关系家庭的患儿中鉴定出TM2D3基因的双等位变异。这些患儿表现出高度一致的临床特征：小头畸形、严重全面发育迟缓(尤其语言功能缺失)、自闭症样行为、心脏畸形及特殊面容。

TM2D3编码的跨膜蛋白在神经系统中高表达，但其功能长期未明。研究团队运用化学探针和基因编码标记技术，在SNB75细胞系中首次确认该蛋白定位于内质网(ER)。进一步实验显示，携带c.503G>A(p.Gly168Asp)变异的患者成纤维细胞出现显著ER应激反应异常——ATF4、HSPA5(即GRP78)和DDIT3(CHOP)表达紊乱。电镜观察更揭示出ER肿胀伴发意外发现：线粒体出现长度增加、嵴宽度增大、与ER间距增宽等次级改变。

RNA测序数据揭示21个差异表达基因，包括影响神经元前体迁移的细胞外基质组分相关基因。这些发现不仅将TM2D3变异与ER-线粒体协同功能障碍联系起来，更为理解神经发育障碍的病理机制提供了新视角——ER应激敏感性升高、线粒体动态异常和细胞微环境改变共同构成了"多米诺骨牌"式的致病级联反应。