基于卷积神经网络的免疫组化分类系统模拟结直肠癌共识分子分型及其预后价值

为解决结直肠癌(CRC)分子分型临床转化难题，赫尔辛基大学医院团队开发了基于免疫组化(IHC)和卷积神经网络(CNN)的CMS模拟分类系统。研究通过β-catenin补充标记区分CMS2/3样亚型，在538例患者队列中实现89.4%分类成功率，证实CMS2样患者总生存期最优(p=0.018)。该成果为临床提供经济可行的替代方案，发表于《Scientific Reports》。

　　

研究背景
结直肠癌(CRC)作为全球疾病负担最重的恶性肿瘤之一，每年导致近百万死亡。尽管TNM分期系统长期指导临床决策，但同分期患者预后差异显著。2015年提出的共识分子分型(CMS)通过转录组分析将CRC划分为4种具有明确生物学特征的亚型：免疫型(CMS1)、经典型(CMS2)、代谢型(CMS3)和间质型(CMS4)。然而，转录组检测的高成本和复杂性阻碍了其临床应用。现有免疫组化(IHC)分类方法存在CMS2/3区分困难等问题，亟需开发更精准、经济的替代方案。

研究设计与方法
赫尔辛基大学医院领衔的国际团队对1998-2005年手术治疗的538例CRC患者进行回顾性研究。基于Trinh等人提出的IHC标记组合（CDX2、FRMD6、HTR2B、ZEB1、KER），创新性引入β-catenin核染色指标，并采用卷积神经网络(CNN)辅助分析组织微阵列(TMA)样本。通过多阶段分类流程：首先通过错配修复(MMR)蛋白缺失定义CMS1样亚型，继而用IHC标记区分CMS2/3样与CMS4样，最终依据β-catenin核阳性进一步划分CMS2/3样。CNN模型经独立验证显示F1分数>98%，强度匹配率优于人工判读。

主要结果

1. 亚型分布特征
   在成功分类的481例(89.4%)中，CMS1-4样占比分别为15.9%、35.1%、38.7%和11.7%。CMS1样与右半结肠定位(p<0.0001)和非黏液性病理类型(p=0.001)显著相关，CMS4样则多见于直肠(p<0.0001)。

2. 预后关联性
   CMS2样患者展现最优总生存期(OS)，较CMS1样(p=0.007)和CMS3样(p=0.007)差异显著。局部病变中该优势持续存在(p=0.010)，转移病例中CMS2样较CMS1样仍有生存优势(p=0.033)。多变量分析证实CMS1样是独立不良预后因素(HR=1.49)。

3. 亚组分析
   老年(≥69岁)患者中CMS1/3样预后最差(HR=2.05/1.57)；女性CMS1样(HR=1.8)和男性CMS4样(HR=1.84)死亡风险显著升高；早期(T1-2)肿瘤中CMS1/3样预后较差(HR=2.94/2.31)。

结论与意义
该研究首次在大型队列中实现基于IHC-CNN的CRC四分类系统，其分布规律与转录组CMS具有可比性。通过β-catenin补充标记成功解决CMS2/3样区分难题，CNN辅助显著提升判读效率(F1>98%)。临床转化价值体现在：①为资源有限地区提供经济有效的替代方案；②证实CMS2样可作为预后良好指标；③揭示亚型-临床特征关联（如CMS1样右半结肠偏好）。局限性在于缺乏转录组金标准验证，未来需开展前瞻性研究验证其预测治疗反应的能力。论文创新性融合人工智能与病理学，为精准医疗时代CRC分层管理提供了新范式。