αSnap在果蝇肠道干细胞存活及组织稳态中的关键作用及其在神经胶质瘤治疗中的潜在价值

本研究针对αSnap（可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白α）在果蝇肠道干细胞（ISCs）存活中的作用机制展开探索，发现其缺失通过坏死而非凋亡途径引发细胞死亡，并触发脂滴积累、线粒体自噬（mitophagy）等衰老级联反应。研究进一步揭示小鼠同源基因Napa缺失可抑制胶质瘤移植瘤生长，为神经胶质瘤治疗提供了新靶点。成果发表于《Scientific Reports》，为干细胞稳态及肿瘤治疗研究开辟了新视角。

　　

在生命科学领域，干细胞如何维持组织稳态一直是核心问题。果蝇的肠道干细胞（ISCs）因其与哺乳动物的高度保守性，成为研究干细胞行为的经典模型。然而，调控ISCs存活的具体分子机制尚不明确，尤其是与囊泡运输相关的基因如何影响干细胞命运仍待探索。复旦大学的研究团队通过基因组规模的RNAi筛选，发现αSnap（α-SNAP）对ISCs存活至关重要，其缺失会引发一系列衰老相关表型，并在小鼠胶质瘤模型中验证了其同源基因Napa的治疗潜力。相关成果发表于《Scientific Reports》，为理解干细胞稳态和开发肿瘤疗法提供了新思路。

研究团队主要采用以下技术：1）果蝇转基因RNAi筛选技术系统性鉴定调控基因；2）免疫荧光染色结合特异性报告基因（如Dcp-1、DBS-S）区分细胞死亡方式；3）脂质染色（尼罗红、油红O）和线粒体标记（mito-tdTomato）检测衰老表型；4）小鼠GL261胶质瘤移植模型评估Napa的体内功能。

αSnap缺失导致ISCs通过坏死途径死亡
通过Drice（凋亡）和Dcp-1（坏死）报告系统，研究发现αSnap敲除的ISCs中Dcp-1活性显著升高，而凋亡抑制剂p35无法挽救细胞死亡。SYTOX绿色染色进一步证实坏死特征，且坏死相关蛋白LRR（富含亮氨酸重复序列蛋白）的敲减可缓解表型。

αSnap维持肠道组织稳态的关键作用
αSnap缺失引发ISCs中脂滴（LDs）积累、自噬标记物Ref(2)P（类似哺乳动物p62）聚集、线粒体损伤及活性氧（ROS）水平升高。这些表型与衰老密切相关，表明αSnap通过调控细胞代谢和清除机制维持组织稳态。

下游效应分子Calr/Prtp/LRP1/Mcr的调控网络
αSnap敲除上调了钙网蛋白（Calr）、Pretaporter（Prtp）、低密度脂蛋白受体1（LRP1）和巨球蛋白补体相关蛋白（Mcr）的表达。这些分子在免疫原性细胞死亡（ICD）和吞噬作用中发挥关键作用，其敲减可部分挽救αSnap缺失导致的ISCs死亡。

果蝇脑胶质细胞中的保守机制
在repo-Gal4驱动的胶质细胞中，αSnap敲除同样引发坏死和LDs积累，提示其功能在神经系统中具有普适性。

Napa抑制胶质瘤生长的治疗潜力
小鼠GL261胶质瘤模型中，Napa敲除显著降低移植瘤体积和重量（p<0.001）。体外实验显示Napa缺失导致LDs堆积、脂质过氧化和p62蛋白聚集，证实衰老样表型跨物种保守。

讨论部分指出，αSnap作为SNARE复合体解离的关键支架蛋白，其功能远超囊泡运输。它通过调控Calr等DAMPs（损伤相关分子模式）参与免疫应答，并与Arf1-COPI通路协同维持脂代谢平衡。在胶质瘤中，Napa可能通过类似机制影响肿瘤微环境，这为靶向肿瘤细胞衰老的疗法提供了理论依据。该研究不仅揭示了干细胞死亡的新通路，还为神经胶质瘤的免疫治疗提供了潜在靶点。