综述：CRISPR-Cas系统在头颈癌中的革命：靶向治疗新时代

这篇综述系统阐述了CRISPR-Cas基因编辑技术在头颈癌（HNC）治疗中的突破性进展，聚焦于关键信号通路靶点（如PI3K/AKT/mTOR）、新型Cas核酸酶（如Cas9/Cas12）及递送系统优化，同时剖析了脱靶效应和免疫原性等临床转化挑战，为精准治疗提供理论框架。

　　

Abstract
头颈癌（HNC）作为全球第七大高发癌症，其发生发展与关键信号通路（如EGFR/PI3K/AKT）的遗传畸变密切相关。传统手术联合放化疗方案因高毒副作用和疗效局限亟待革新，而CRISPR-Cas系统通过精准编辑致癌基因（如TP53、CDKN2A）或免疫检查点（如PD-1）展现出革命性潜力。

靶向通路与分子机制
研究证实CRISPR-Cas可特异性调控HNC中异常激活的Wnt/β-catenin和Notch通路。通过敲除HPV⁺肿瘤的E6/E7癌基因，或修复抑癌基因PTEN突变，显著抑制肿瘤增殖。高精度碱基编辑工具（如BE4max）还能实现单碱基修正，避免全基因敲除的风险。

递送技术突破
非病毒载体（如LNP）和肿瘤归巢肽修饰的AAV载体大幅提升递送效率。局部注射CRISPR-Cas9/sgRNA核糖核蛋白复合物（RNP）在临床前模型中实现>70%的靶向敲除率，且血清抗体滴度降低3倍，有效缓解免疫原性问题。

临床转化挑战
脱靶效应仍是主要障碍，新开发的HiFi-Cas9变体将脱靶率控制在0.1%以下。此外，肿瘤异质性和微环境免疫抑制（如TGF-β过表达）可能削弱长期疗效，需联合免疫检查点抑制剂（ICI）进行协同干预。

未来展望
基于CRISPR-Cas的个体化治疗方案正在多项I期临床试验中验证（如NCT04381741），结合生物传感器实时监测编辑效果的技术或将开启动态精准治疗新纪元。