线粒体疾病中小脑退行性变的机制解析：儿童与成人原发性线粒体病的比较神经病理学研究

本研究针对原发性线粒体病（PMD）患者小脑退行性变的机制不明问题，通过对比28例儿童（POLG变异）和成人（mtDNA变异）患者的尸检小脑组织，结合310例临床队列分析，发现抑制性浦肯野细胞选择性丢失、氧化磷酸化（OXPHOS）缺陷及线粒体自噬蛋白（LC3B/BNIP3）表达增加等特征，揭示了早期发病POLG相关疾病的更严重病理负担，为预后评估和靶向治疗提供新见解。

　　

线粒体疾病是一组由线粒体DNA（mtDNA）或核基因突变导致的遗传性代谢障碍，常伴随严重的神经系统症状，如共济失调、癫痫和认知障碍。其中，小脑退行性变是PMD患者常见的病理特征，但其具体机制在儿童与成人患者中的差异尚不明确。尤其对于早期发病的POLG相关疾病（如Alpers综合征）和成人型mtDNA疾病（如MELAS、MERRF），小脑神经环路的选择性脆弱性缺乏系统比较。此外，卒中样发作（stroke-like episodes）与小脑皮质高活跃性的关联也亟待阐明。

为解决这些问题，纽卡斯尔大学等机构的研究团队开展了一项跨年龄、跨基因型的神经病理学研究。通过对28例PMD患者（包括13例Alpers综合征、5例成人POLG病和10例mtDNA疾病）及18例对照的尸检小脑组织分析，结合310例成人PMD临床队列的共济失调进展评估，揭示了小脑退行性变的关键机制。研究发现，抑制性浦肯野细胞的丢失与OXPHOS缺陷在早期POLG疾病中更为显著，且伴随线粒体自噬异常和局部坏死性病变。这些成果发表于《Acta Neuropathologica》，为理解PMD的异质性病理提供了重要依据。

研究采用以下关键技术：

1. 临床队列分析：基于NMDAS量表评估310例成人PMD患者的共济失调患病率与进展。
2. 神经病理学定量：通过免疫组化（parvalbumin/GFAP/c-Fos）和多重免疫荧光（NDUFB8/COXI/porin）检测小脑皮质各层细胞变化。
3. 线粒体功能评估：计算OXPHOS蛋白（NDUFB8/COXI）与线粒体质量标记（porin）的比值，分析z-score差异。
4. 自噬相关蛋白检测：半定量评估LC3B、BNIP3、p62在浦肯野细胞中的表达模式。

研究结果
临床队列特征
在310例成人PMD中，23.5%-39.7%表现为以小脑共济失调为主，其中POLG患者多合并感觉神经病变。Alpers综合征患者发病更早（平均5.3岁），病程更短（4.9年），且均伴难治性癫痫。

小脑神经病理学特征
所有PMD组均显示浦肯野细胞密度显著降低（P<0.05）和分子层变薄，但Alpers综合征组的萎缩更严重。8例患者（4例Alpers）存在局灶性坏死病变，表现为parvalbumin免疫活性丧失和胶质增生。50%病例（14/28）的未病变皮质区检测到c-Fos表达，提示神经元高活跃性。

线粒体OXPHOS缺陷的细胞选择性
Alpers综合征组浦肯野细胞的复合物I（NDUFB8）和IV（COXI）缺陷最严重（z<-3占比28%-37%），且线粒体质量（porin）增加（P=0.0122）。成人mtDNA组仅浦肯野细胞受累，而颗粒细胞层和齿状核神经元基本正常。

自噬-线粒体通路异常
Alpers综合征组浦肯野细胞中LC3B和BNIP3表达显著上调，而成人组变化轻微。p62阳性胶质细胞在病变周边富集，可能与炎症反应相关。

结论与意义
本研究首次系统比较了儿童与成人PMD的小脑退行性变机制，揭示早期POLG疾病中浦肯野细胞的OXPHOS缺陷、线粒体自噬紊乱和兴奋性失衡更为突出。局灶性坏死病变与癫痫的关联提示小脑高活跃性可能是卒中样发作的诱因之一。这些发现不仅为PMD的病理分型提供了分子依据，也为开发针对抑制性神经元保护的疗法（如调节Ca²⁺稳态或BNIP3通路）指明了方向。未来研究可结合患者来源的细胞模型进一步验证这些机制。