唐氏综合征皮质细胞中SARS-CoV-2感染的性别与染色体差异机制研究：基于21三体模型的抗病毒反应新见解

为解决唐氏综合征(DS)患者对COVID-19易感性增加的临床难题，加州大学欧文分校团队通过建立人胎儿皮质原代培养模型，揭示了21三体(T21)与染色体性别(XX/XY)交互调控SARS-CoV-2感染的分子机制。研究发现XY T21细胞因TMPRSS2高表达呈现更高感染率，而XX T21细胞通过干扰素刺激基因(ISGs)MX1/STAT1/STAT2的强表达抑制病毒入侵。该成果发表于《Acta Neuropathologica》，为DS患者神经并发症的精准防治提供了新靶点。

　　

COVID-19大流行期间，唐氏综合征(DS)患者表现出惊人的高死亡率与神经系统并发症风险，其背后机制长期成谜。这一特殊人群因21号染色体三倍体(T21)导致的基因剂量效应，同时面临阿尔茨海默病(AD)病理积累和干扰素系统慢性激活的双重威胁。更引人深思的是，临床数据显示DS女性患者与男性患者的COVID-19症状存在显著差异，暗示染色体性别可能通过未知途径调控病毒感染过程。这些现象提出了关键科学问题：T21如何改变神经细胞对SARS-CoV-2的敏感性？生物性别是否通过特定分子通路影响这一过程？

为破解这一难题，加州大学欧文分校联合多国团队在《Acta Neuropathologica》发表突破性研究。研究人员创新性地采用人胎儿皮质原代培养模型，结合VSV-eGFP-SARS-CoV-2假病毒和真实SARS-CoV-2毒株，首次揭示T21细胞中病毒易感性的"性别二态性"——XY T21组因TMPRSS2(跨膜丝氨酸蛋白酶2)表达量最高而感染率显著提升，而XX T21组则通过MX1/STAT1/STAT2等干扰素刺激基因(ISGs)的基线高表达建立抗病毒屏障。更令人振奋的是，在DS-AD患者尸检脑组织中发现ACE2(血管紧张素转换酶2)/TMPRSS2表达下调与STAT2上调的相反趋势，为理解DS患者神经病理特征提供了分子证据。

研究团队运用三大关键技术：1)建立12例正常(9XX/3XY)和6例T21(2XX/4XY)胎儿皮质原代培养体系，模拟成熟神经元特性；2)采用低感染复数(MOI=0.01)的VSV-eGFP-SARS-CoV-2假病毒和真实SARS-CoV-2毒株感染，通过RT-qPCR检测病毒Spike蛋白转录本；3)对UCI-MIND脑库提供的对照组、AD组和DS-AD组尸检内嗅皮层样本进行Western blot和ELISA分析。

"VSV-eGFP-SARS-CoV-2感染机制验证"部分证实，皮质细胞感染依赖ACE2受体，抗ACE2抗体可使感染率降低60-70%。令人意外的是，感染效率呈现XX EUPL>XY EUPL而XX T21

这项研究开创性地绘制出"染色体剂量-性别-抗病毒防御"的三维调控网络：T21通过基因剂量效应增加TMPRSS2表达促进病毒入侵，但同时也强化ISGs的基线防御；XY染色体组合可能通过未知机制削弱干扰素应答，而XX染色体则维持更强的STAT信号传导。特别值得注意的是，DS-AD脑组织中ACE2/TMPRSS2下调可能反映长期神经退行性变导致的受体重塑，而持续升高的STAT2则提示慢性免疫激活的潜在危害。这些发现不仅为解释DS患者COVID-19临床异质性提供分子框架，更启示针对TMPRSS2和干扰素通路的性别特异性干预策略可能成为治疗突破口。

该研究的创新价值在于：首次在人类原代神经细胞模型中揭示染色体非整倍体与生物性别的协同调控效应；阐明T21背景下干扰素系统的"双刃剑"特性——既限制早期感染又可能加剧神经炎症；建立从体外机制到尸检验证的完整证据链。未来研究可深入探索STAT1/STAT2磷酸化动态与神经毒性的关系，以及APP(β淀粉样前体蛋白)三倍体对病毒内吞途径的影响，为DS患者的精准医疗开辟新途径。