阿尔茨海默病中tau蛋白相关神经元脆弱性与细胞死亡通路的分子机制研究

这篇综述通过单核RNA测序（snRNA-seq）和神经病理学表型分析，揭示了阿尔茨海默病（AD）中tau蛋白易感神经元群体的转录组特征。研究发现，这些神经元中凋亡、细胞组分解离（如自噬体成熟和肌动蛋白丝解聚）以及囊泡介导运输调控等通路的基因表达失调，为AD神经退行性变的治疗干预提供了新靶点。

　　

细胞图谱绘制揭示区域特异性神经元亚型

研究团队设计了针对tau病理的转录组分析实验，收集了来自五个脑区的组织样本，包括内嗅皮层（EC）、颞下回（ITG）、前额叶皮层（PFC）、次级视觉皮层（V2）和初级视觉皮层（V1）。这些区域代表了AD中tau病理的典型扩散路径。通过荧光激活核分选（FANS）富集神经元核，并进行单核RNA测序（snRNA-seq），最终分析了超过111万个神经元核，注释为12个兴奋性亚型和8个抑制性亚型。

共享神经元亚型中跨脑区的转录组梯度

研究发现，所有脑区共享的15种神经元亚型中存在明显的转录组梯度。通过伪批量分析，检测到超过2000个区域特异性差异表达基因（DEGs），主成分分析（PCA）显示这些基因的表达变化沿着EC-V1轴呈现连续性模式。进一步分析表明，这种梯度在正常大脑中已存在，与tau病理无关。基因本体（GO）富集分析显示，细胞外基质相关基因（如糖胺聚糖结合和肝素结合）从EC到V1表达逐渐降低，而氧化还原酶活性相关基因则逐渐增加。

疾病进展中区域和神经元亚型基因表达的变化

研究团队通过伪批量方法分析了Braak分期相关的基因表达变化。结果显示，L2/3和L5兴奋性神经元中差异表达基因数量最多，尤其是在ITG区域。多维标度（MDS）分析表明，Braak相关的基因表达变化在不同脑区之间存在显著差异，提示AD进展中的转录组变化具有区域特异性。基因集富集分析（GSEA）发现，在V2（相对耐受tau病理）与ITG（易受tau病理影响）的比较中，谷氨酸受体信号和乙酰胆碱反应相关基因下调，而线粒体电子传递链和翻译相关基因上调。

转录组和原位鉴定tau易感的L2/3神经元

研究团队通过scCODA分析发现，ITG中L2/3兴奋性神经元的比例与局部pT231水平呈显著负相关。通过荧光原位杂交（FISH）和免疫组化（IHC）验证，发现L2/3神经元中标记基因CBLN2和LINC00507的表达与tau病理负担呈负相关。进一步分析显示，L2/3神经元更可能含有AT180阳性tau病理，且其tau负担显著高于其他神经元。空间转录组分析证实，L2/3神经元主要分布在上皮层，而LINC00507的表达更具特异性。

总结

这项研究通过多组学方法揭示了AD中tau易感神经元的转录组特征，强调了凋亡、细胞组分解离和囊泡运输调控等通路在神经退行性变中的关键作用。这些发现为AD的机制研究和治疗策略开发提供了重要线索。