ASB7通过调控SUV39H1降解动态维持H3K9me3稳态的分子机制

研究人员通过基因组尺度CRISPR-Cas9筛选，发现CUL5ASB7 E3泛素连接酶是H3K9me3的负向调控因子。该研究揭示ASB7被HP1招募至异染色质并促进SUV39H1降解，而CDK1磷酸化在细胞分裂期阻断该作用，形成HP1-SUV39H1-ASB7动态调控环路，为表观遗传稳态和异染色质过度形成防控提供新机制。

　　

组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3）的稳态维持依赖于经典的正反馈循环——HP1识别现有修饰并招募甲基转移酶SUV39H1，使新掺入的组蛋白发生甲基化。然而这种正反馈如何被精确调控以避免过度激活？研究者采用全基因组CRISPR-Cas9筛选技术，首次鉴定出CUL5^ASB7 E3泛素连接酶作为关键刹车分子。有趣的是，ASB7本身会被HP1"招募"到异染色质区域，进而标记SUV39H1进行降解。更精妙的是，有丝分裂期间CDK1激酶通过磷酸化ASB7，暂时解除其对SUV39H1的抑制作用，确保子细胞H3K9me3的正确重建。这项研究揭示了HP1-SUV39H1-ASB7组成的动态分子开关，不仅解答了表观遗传记忆的稳态维持难题，还为理解异染色质异常相关疾病提供了新视角。