Toll样受体3（TLR3）晚期激活通过TRIF通路改善阿尔茨海默病小鼠认知障碍与神经病理损伤

为解决阿尔茨海默病（AD）晚期神经炎症与Aβ沉积的临床难题，徐州医科大学团队通过系统性给予TLR3激动剂Poly(I:C)，发现其可显著减轻APP/PSEN1小鼠的认知障碍、减少脑内Aβ1-42沉积及外周血Aβ水平，并揭示其机制与TLR3-TRIF通路激活后上调p-IRF3（磷酸化干扰素调节因子3）抑制NF-κB（核因子κB）炎症信号相关。该研究为AD免疫调节治疗提供了新靶点，发表于《Molecular Neurobiology》。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和慢性神经炎症。尽管全球科学家投入大量研究，晚期AD的治疗仍面临严峻挑战——现有疗法难以同时阻断Aβ毒性、缓解神经炎症并修复神经元损伤。更棘手的是，免疫系统在AD中的双重角色令人困惑：早期炎症反应可能清除Aβ，但持续激活却会加速神经元死亡。在这一背景下，Toll样受体（TLRs）家族因其独特的免疫调节功能成为研究热点，但其中TLR3在AD晚期的作用机制尚属空白。

徐州医科大学的研究团队在《Molecular Neurobiology》发表了一项突破性研究。他们发现，通过系统性激活TLR3受体，不仅能显著改善晚期AD小鼠的认知功能，还能同步减轻Aβ沉积、修复白质损伤并抑制神经炎症。这一发现为开发多靶点AD治疗策略提供了全新视角。

研究团队采用15月龄APP/PSEN1转基因小鼠模拟人类AD晚期病理，通过腹腔注射TLR3特异性激动剂Poly(I:C)（5 mg/kg，每4天一次，持续3个月）。主要技术包括：Morris水迷宫评估认知功能；9.4T MRI的DTI（弥散张量成像）和T2WI（T2加权成像）分析白质完整性；透射电镜观察髓鞘超微结构；Western blot和免疫荧光检测Aβ_1-42、MBP（髓鞘碱性蛋白）及炎症通路蛋白；qPCR量化炎症因子mRNA；ELISA检测血浆Aβ水平；膜片钳记录海马突触可塑性。

Poly(I:C)改善AD小鼠认知功能
通过Morris水迷宫测试发现，Poly(I:C)治疗的AD小鼠定位航行潜伏期缩短42%，穿越平台次数增加2.3倍，且目标象限停留时间延长68%（p<0.001），而游泳速度无差异。这表明TLR3激活特异性改善了空间学习记忆能力。

减少Aβ沉积与外周清除
免疫荧光显示Poly(I:C)使皮层和海马Aβ_1-42斑块密度降低57%（p<0.01）。Western blot证实脑内Aβ_1-42蛋白水平下降49%，同时血浆Aβ_1-40和Aβ_1-42分别减少36%和41%（p<0.05），提示TLR3激活可能促进外周Aβ清除。

修复白质损伤
DTI显示Poly(I:C)使外囊FA（各向异性分数）值提升0.21（p<0.01），DA（轴向扩散系数）增加1.7×10^-3 mm²/s（p<0.05）。透射电镜证实髓鞘g值（轴突直径与纤维总直径比）从0.82降至0.75（p<0.001），MBP表达量恢复至野生型小鼠的83%。

减轻脑萎缩与神经元丢失
MRI测量显示治疗组皮层厚度增加18%（p<0.01），海马体积扩大22%（p<0.05）。尼氏染色计数发现皮层存活神经元数量增加2.1倍（p<0.001），CA1区锥体细胞密度恢复至正常的71%。

改善突触可塑性
膜片钳记录显示Poly(I:C)使AD小鼠海马LTP（长时程增强）幅度从120%提升至158%（p<0.01），输入输出曲线斜率改善39%，PPR（配对脉冲比）异常得到纠正，表明突触传递功能显著恢复。

调控神经炎症
关键发现是Poly(I:C)通过TLR3-TRIF通路产生双重调控：一方面使星形胶质细胞p-IRF3表达量增加3.2倍（p<0.001），促进IFN-β（干扰素β）转录上调4.5倍；另一方面抑制p-NF-κB p65磷酸化65%（p<0.01），导致IL-1β、TNF-α和IL-6 mRNA水平分别下降54%、61%和48%（p<0.05）。

这项研究首次阐明TLR3晚期激活通过TRIF-IRF3/NF-κB轴协调发挥神经保护作用的机制。其重要意义在于：①突破性证明外周给药Poly(I:C)可跨越血脑屏障调控中枢免疫；②揭示星形胶质细胞而非小胶质细胞是TLR3-TRIF通路的主要效应细胞；③提供"一箭三雕"的治疗策略——同步清除Aβ、修复髓鞘损伤和抑制炎症。未来研究需明确Poly(I:C)的最佳治疗时间窗，并探索其与现有Aβ靶向药物的协同效应。该成果为开发AD免疫调节疗法奠定了坚实基础。