综述：从免疫学角度简要综述ALS及其潜在免疫治疗选择

这篇综述系统探讨了肌萎缩侧索硬化症（ALS）的免疫学机制与治疗进展，重点解析了神经炎症、小胶质细胞（microglia）极化（M1/M2）、T细胞浸润等关键病理过程，并评述了靶向SOD1/TDP-43的基因疗法（如ASOs）、免疫调节剂（如NP001）及干细胞治疗的潜力。文章为开发新型免疫疗法（如Treg细胞疗法）提供了理论框架，强调多靶点干预对延缓ALS进展的重要性。

　　

2 ALS的病理生理学

ALS是一种以运动神经元进行性退化为特征的致命性神经退行性疾病，涉及SOD1、TDP-43、FUS和C9orf72等50余种基因突变。这些突变通过谷氨酸兴奋毒性、RNA代谢异常、蛋白质错误折叠、内质网应激和线粒体功能障碍等机制导致神经元死亡。其中，C9orf72基因的六核苷酸（GGGGCC）重复扩增产生的毒性RNA和蛋白质聚集体尤为关键。氧化应激（OS）通过活性氧（ROS）的积累进一步加剧神经元损伤，而TDP-43和FUS的核质转运异常则破坏RNA代谢稳态。

3 ALS中的神经炎症

神经炎症在ALS中扮演双重角色：小胶质细胞从稳态表型（M2）向促炎表型（M1）的动态转化是核心事件。M1型小胶质细胞释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，而M2型通过TGF-β发挥抗炎作用。研究发现，疾病相关小胶质细胞（DAM）在ALS小鼠模型中呈现APOE-TREM2通路激活，与神经元保护密切相关。此外，星形胶质细胞通过调节谷氨酸摄取和分泌炎症介质参与疾病进程，而外周T细胞（如Th17和Treg）的浸润进一步调控神经炎症微环境。

4 ALS治疗方法与免疫疗法

药物疗法：利鲁唑（Riluzole）通过抑制谷氨酸释放和调节G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路，可延长患者生存期2-3个月。依达拉奉（Edaravone）则通过清除自由基（如·OH）减轻氧化损伤，但对生存期的改善有限。

基因疗法：反义寡核苷酸（ASOs）如tofersen可靶向降解SOD1 mRNA，降低神经丝轻链（NfL）水平；CRISPR/Cas9基因编辑在动物模型中成功纠正致病突变。

免疫疗法：氯酸钠制剂NP001通过调节巨噬细胞活化延缓疾病进展，尤其对高C反应蛋白（CRP>1.13 mg/L）患者有效。抗miR-155疗法可恢复小胶质细胞稳态，而CSF-1R抑制剂通过减少小胶质细胞数量改善运动功能。调节性T细胞（Treg）输注在临床试验中显示可抑制神经毒性微环境。

干细胞疗法：间充质干细胞（MSCs）及其外泌体通过抗炎和神经营养作用，在动物模型中显著延缓运动神经元退化。脂肪来源干细胞（ASC）外泌体可抑制小胶质细胞活化，成为潜在治疗载体。

5 结论与展望

ALS的复杂病理机制需要多靶点干预策略。未来研究应聚焦于精准调控小胶质细胞极化、优化基因编辑效率及开发联合免疫疗法。本文为理解ALS的免疫学特征和设计新型治疗方案提供了重要视角。