慢性应激通过上调α-突触核蛋白诱发抑郁样行为与帕金森综合征的机制研究

本研究揭示了慢性不可预测温和应激(CUMS)通过上调α-突触核蛋白(α-syn)表达，导致抑郁样行为和帕金森样症状的分子机制。研究人员发现α-syn过表达可复制抑郁表型，而基因敲除则增强应激抵抗能力，在A53T转基因小鼠中证实应激加速α-syn聚集和多巴胺能神经元退化。该发现为理解帕金森病(PD)与抑郁的共病机制提供了新视角。

　　

帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，其典型特征包括黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元丢失和路易小体(LB)形成。临床上，约40-50%的PD患者伴发抑郁症状，这种非运动症状甚至可能早于运动障碍出现，并加速疾病进展。尽管两者关联密切，但PD与抑郁间的病理联系始终未明。传统观点认为抑郁可能是PD的早期表现，亦有假说提出抑郁会增加PD易感性。α-突触核蛋白(α-syn)作为PD的核心病理蛋白，在突触传递和囊泡动力学中起关键作用，而近期研究发现抑郁患者脑内α-syn表达异常升高，这为揭示两种疾病的共同机制提供了线索。

武汉大学人民医院研究人员在《npj Parkinson's Disease》发表的研究，通过整合行为学测试、病毒转染、电镜观察和分子生物学技术，系统探讨了慢性应激、α-syn与神经退行性变的三角关系。研究采用慢性不可预测温和应激(CUMS)模型，结合A53T突变α-syn转基因小鼠和Snca^-/-敲除小鼠，通过高尔基染色分析树突棘形态，透射电镜观察突触密度，场电位记录评估长时程增强(LTP)，并利用Western blot检测突触相关蛋白表达。

α-Syn表达在CUMS模型脑区上调
通过4周CUMS干预，小鼠出现典型的抑郁样行为：糖水偏好降低、强迫游泳(FST)和悬尾测试(TST)不动时间延长。电镜显示海马区突触密度降低，高尔基染色证实树突棘数量减少，特别是细长型和蘑菇型棘突。值得注意的是，应激小鼠海马、纹状体和黑质中α-syn蛋白和mRNA水平均显著升高，伴随突触后密度蛋白95(PSD95)等突触标志物减少，而SNARE复合体成分如突触结合蛋白(VAMP2)异常增加。

α-Syn过表达诱导抑郁表型
通过腺相关病毒(AAV)在海马过表达人源α-syn，8周后即出现自发抑郁行为，突触超微结构显示类似CUMS的损伤模式。特别发现α-syn过表达降低PSD95和突触素I水平，但反常升高突触体相关蛋白25(SNAP25)，提示其可能通过干扰SNARE复合体组装影响神经递质释放。

α-Syn敲除增强应激抵抗
Snca^-/-小鼠经CUMS处理后，抑郁行为显著轻于野生型，突触丢失和LTP损伤程度更轻。该结果直接证实α-syn是应激致病的必要介质，其缺失可保护突触可塑性。

CUMS加速A53T小鼠病理进展
在表达人A53T突变α-syn的转基因小鼠中，CUMS处理使磷酸化α-syn(Ser129)沉积增加，5G4抗体检测的聚集体明显增多。15月龄时，约60%应激小鼠的黑质和纹状体出现TH⁺神经元丢失，伴随转棒测试运动协调能力下降。引人注目的是，在非转基因老年小鼠中，CUMS同样诱导出α-syn病理沉积，这为环境因素诱发散发性PD提供了实验依据。

该研究首次阐明慢性应激通过上调α-syn表达，双向促进抑郁和帕金森样症状的分子通路。临床意义在于：1）确立α-syn作为抑郁-PD共病的分子桥梁；2）揭示应激管理在PD预防中的重要性；3）为开发同时靶向情绪障碍和运动症状的α-syn调节剂提供新思路。研究还发现三环类抗抑郁药（如去甲替林）可能通过抑制α-syn聚集发挥神经保护作用，这为个性化用药策略提供了理论支持。局限性在于仅使用雄性小鼠，未来需在雌性模型中验证结论。这些发现为理解神经退行性疾病与精神障碍的共病机制开辟了新视角。