β-突触核蛋白通过阻断α-突触核蛋白凝聚体融合抑制相分离成熟过程

这篇研究揭示了β-突触核蛋白（β-Syn）通过共凝聚作用抑制α-突触核蛋白（α-Syn）的液-液相分离（LLPS）成熟机制。作者发现β-Syn通过干扰凝聚体融合过程，阻碍α-Syn相分离的成熟化，从而减少淀粉样纤维聚集和神经毒性。该研究为帕金森病（PD）等突触核蛋白病的治疗提供了新靶点，并阐明了β-Syn在神经保护中的关键作用。

　　

β-突触核蛋白阻断α-突触核蛋白凝聚体融合的分子机制

α-突触核蛋白（α-Syn）的异常聚集是帕金森病（PD）等突触核蛋白病的核心病理特征。近期研究发现，α-Syn通过液-液相分离（LLPS）形成液态凝聚体，加速淀粉样纤维的形成过程。而β-突触核蛋白（β-Syn）作为α-Syn的同源蛋白，虽然序列相似，却表现出截然不同的相分离特性。

β-Syn独特的相分离抑制特性

体外实验表明，α-Syn在200μM浓度和20%PEG-10000条件下能形成典型的液态凝聚体，而β-Syn即使在相同条件下也无法发生相分离。通过光激活的optoDroplet系统在活细胞中的研究进一步证实：α-Syn-mCherry-Cry2 PHR融合蛋白在蓝光刺激下可逆地形成具有液体特性的凝聚体，而β-Syn融合蛋白始终保持弥散分布。这种差异可能源于β-Syn缺少NAC结构域中11个关键氨基酸，使其难以形成多价相互作用。

共凝聚作用干扰相分离成熟

当α-Syn与β-Syn共同孵育时，β-Syn会剂量依赖性地抑制α-Syn凝聚体的形成。浊度实验和沉降分析显示，β-Syn能显著降低α-Syn相分离的程度。值得注意的是，β-Syn并非简单阻止相分离发生，而是与α-Syn形成共凝聚体。这种共凝聚作用使α-Syn凝聚体数量增加但尺寸减小，表明β-Syn改变了相分离的成核过程。

凝聚体融合受阻的分子机制

通过荧光漂白恢复（FRAP）实验发现，α-Syn/β-Syn共凝聚体的流动性显著降低。时间分辨成像捕捉到，β-Syn通过减缓相邻凝聚体之间的物质交换，阻碍了典型的"Ostwald熟化"过程。这种抑制作用在活细胞实验中得到验证：共表达β-Syn可使α-Syn凝聚体数量减少约50%，且形成的凝聚体更小、更稳定。

疾病相关突变体的功能缺失

研究发现，路易体痴呆（DLB）相关的β-Syn突变体（V70M和P123H）丧失了抑制α-Syn相分离的能力。在秀丽隐杆线虫（C. elegans）PD模型中，野生型β-Syn能缓解多巴胺（DA）神经元退化，而突变体则无此保护作用。这提示β-Syn的相分离调控功能与其神经保护作用密切相关。

治疗策略的新视角

该研究阐明了通过调节相分离过程干预神经退行性疾病的新途径。β-Syn通过维持α-Syn凝聚体的液态特性，延缓其向固态淀粉样纤维的转变。这一发现为开发靶向相分离过程的治疗策略提供了理论依据，特别是针对突触核蛋白病的干预措施。

相分离调控网络的生理意义

在生理状态下，β-Syn可能通过调节α-Syn的相行为参与突触囊泡循环等过程。而当这种精细调控失衡时，则可能导致病理性聚集。研究提示相分离过程可能是连接α-Syn生理功能与病理聚集的关键环节，为理解神经退行性疾病的发病机制提供了新视角。